调理内皮肽活性的噻吩基－、呋喃基－、吡咯基－与联苯磺酰胺及其衍生物

摘要

本发明提供噻吩基－、呋喃基－与吡咯基－磺酰胺及调理或改变内皮肽类肽之活性的方法。具体而言,是提供N－(异噁唑基)噻吩基磺酰胺、N－(异噁唑基)呋喃基磺酰胺和N－(异噁唑基)吡咯基磺酰胺,及使用这些磺酰胺通过与内皮肽受体接触来抑制内皮肽与内皮肽受体结合之方法。亦提供治疗受内皮肽调节之病变的方法,其是给药可抑制或提高内皮肽活性之有效量的一种或多种这些磺酰胺或其前体药物。

主权项

1、一种式I的化合物或其药物学上可接受的盐或酯： Ar²-SO₂-NH-Ar¹其中Ar¹为5或6元芳香环或杂芳香环，优选异恶唑基、哒嗪基、噻 唑基、嘧啶基或苯基，或为双环或三环碳环或杂环； Ar²是(i)或(ii)： (i)Ar²如式(I)： 某些具体实施例中，Ar¹为选自下列的基团，如：其中Ar₂为经一个或一个以上取代基取代，各取代基在对R²⁶和R¹³所定义的选择基团中选择，其中R²⁶和R¹³分别选自：H、OH、OHNH、 NH₂、卤化物、假卤化物、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、 烷胺基、二烷胺基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷基、烷亚磺酰基、烷 磺酰基、芳氧基、芳胺基、芳硫基、芳亚磺酰基、芳磺酰基、卤代烷基、 卤代芳基、烷氧羰基、羰基、烷羰基、氨基羰基、芳羰基、甲酰基、经 取代或未经取代的酰胺基、经取代或未经取代的脲基，其中烷基、烯基 和炔基部分含有1-约14个、优选为1-6个碳原子，且为直链或分 支链或环状，且芳基部分含有约4-约16个碳，优选为4-10个碳， 但其限制条件为若仅有一个R¹³时，则不为氢；或 (ii)Ar²如式(IV)：其中X为O、S或NR¹¹，其中R¹¹含有至多约30个碳原子，以1- 10个较佳，以1-6个更佳，且选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、 烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R⁵与S(O)_nR¹⁵，其中n为0-2；R¹⁵为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷 芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；R¹¹与R¹⁵是未经取代或经一个或多个分别选自Z的取代基取代，所述Z是氢、卤 化物、假卤化物、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳烷基、 芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、OH、CN、C(O)R¹⁶、CO₂R¹⁶、SH、 S(O)_nR¹⁶，其中n为0-2，NHOH、NR¹²R¹⁶、NO₂、N₃、OR¹⁶、R¹²NCOR¹⁶和CONR¹²R¹⁶；R¹⁶为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷 基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；分别选自R¹¹和Z的R¹²是选 自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、 环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R¹⁷与S(O)_nR¹⁷与S(O)_nR¹⁷，其中n 为0-2；且R¹⁷为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳 烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；各R¹¹、R¹²、R¹⁵和R¹⁶可 分别再经任何如Z所示的基团取代，且R¹¹优选为氢、芳基如：苯基或 烷基苯基、低碳数烷基；而且 R⁸、R⁹与R¹⁰分别选自下列(i)或(ii)： (i)R⁸、R⁹与R¹⁰可分别包含氢或至多约50个碳原子，通常至多 约30个，更常为20个或更少个碳，且分别选自：氢、卤化物、假卤化 物、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、杂环、芳烷基、芳烷 氧基、环烷基、环烯基、环炔基、OH、CN、C(O)R¹⁸、乙酰氧基 -(CH＝CH)-、CO₂R¹⁸、SH、(CH₂)_rC(O)(CH₂)_nR¹⁸、(CH₂)_r(CH＝CH)_s(CH₂)_nR¹⁸、 (CH₂)_rC(O)(CH＝CH)_s(CH₂)_nR¹⁸、(CH₂)_r(CH＝CH)_sC(O)(CH₂)_nR¹⁸、 (CH₂)_rNH(CH＝CH)_s(CH₂)_nR¹⁸、(CH₂)_r(CH＝CH)_sNH(CH₂)_nR¹⁸、 (CH₂)_rC(O)NH(CH₂)_nR¹⁸、C(O)(CH₂)_rNH(CH₂)_nR¹⁸、(CH₂)_rNH(CH₂)_nR¹⁸、 (CH₂)_rR¹⁸、S(O)_mR¹⁸其中m为0-2，s、n与r分别为0至6，以0- 3较佳，HNOH、NR¹⁸R¹⁹、NO₂、N₃、OR¹⁸、R¹⁹NCOR¹⁸和CONR¹⁸R¹⁹，其中， R¹⁹选自：氢、烷基、链基、炔基、芳基、烷芳基、烷氧基、芳氧基、杂 环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基、C(O)R²⁰、S(O)_nR²⁰， 其中n为0-2；且R¹⁸与R²⁰分别选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、 杂芳基、烷芳基、杂环、烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、 环烯基或环炔基；且R⁸、R⁹与R¹⁰所示的任何基团是未经取代或经Z所 示之任何取代基取代，所述Z是氢、卤化物、假卤化物、烷基、烷氧基、 烯基、炔基、芳基、芳氧基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯 基、环炔基、OH、CN、C(O)R²¹、CO₂R²¹、SH、S(O)_nR²¹、其中n为0 -2，NHOH、NR²²R²¹、NO₂、N₃、OR²¹、R²²NCOR²¹和CONR²²R²¹；R²²是选 自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、烷氧基、芳 烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R²³与S(O)_nR²³，其中n为0- 2；且R²¹与R²³分别选自、氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂 环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基，但其限制条件为若 R⁸为NR¹⁸R¹⁹、OR¹⁸、R¹⁹NCOR¹⁸和CONR¹⁹R¹⁸CO₂R¹⁸、(CH₂)_rNH(CH＝CH)_s(CH₂)_nR¹⁸、(CH₂)_r(CH＝CH)_sNH(CH₂)_nR¹⁸、(CH₂)_rC(O)NH(CH₂)_nR¹⁸、 C(O)(CH₂)_rNH(CH₂)R¹⁸、(CH₂)_rNH(CH₂)_nR¹⁸或(CH₂)_rR¹⁸，且R¹⁸为含5或6元 芳基时，则芳基含有至少2个取代基，且优选在相对于连接噻吩基、呋 喃基或吡咯基的2-位上有一个取代基； (ii)R⁸、R⁹与R¹⁰中任何二者和与其分别附接的碳共同形成芳 基、芳香环、杂芳香环、碳环或杂环，所述环为饱和或未饱和的约3至 约16元环，以3至约10元环较佳，以5至7元环更佳，所述环是经一 个或多个取代基取代，各取代基是分别选自Z；R⁸、R⁹与R¹⁰中另一者 是选自(i)；且杂原子为NR¹¹、O或S，但其限制条件为Ar²不为5- 卤-3-低碳数烷基苯并[b]噻吩基、5-卤-3-低碳数烷基苯并[b]呋喃 基、5-卤-3-低碳数烷基苯并[b]吡咯基。