具有PDEIV和细胞因子抑制活性的1,3－二氢－2H－咪唑－2－酮衍生物

摘要

本发明涉及具有PDEIV和细胞因子抑制活性的式(Ⅰ)化合物,其N－氧化物形式,药剂学可接受的酸或碱加成盐以及立体化学异构体形式,其中R¹和R²各自独立地是氢;C_1—6烷基;二氟甲基;三氟甲基;C_3—6环烷基;含1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环;2,3－二氢化茚基;二环[2.2.1]－2－庚烯基;二环[2.2.1]庚烷基;C_1—6烷基磺酰基;芳磺酰基;或取代的C_1—10烷基;R³是氢,卤素或C_1—6烷氧基;=C=X是式=C=O,=C=CH－R⁴,=C=N－R⁵或式(a－4)的二价基;Alk是C_1—4链烷二基;－A－B－是式－CR⁶=CR⁷－或－CHR⁶－CHR⁷－的二价基;L是氢,任意取代的C_1—6烷基,C_1—6烷羰基,C_1—6烷氧羰基,任意取代的C_3—6链烷基,任意取代的哌啶基,C_1—6烷基磺酰基或芳磺酰基;芳基是任意取代的苯基;Het¹是吗啉基或任意取代的吡啶基,呋喃基,噻吩基,羟基吡啶基,咪唑基,噻唑基, 唑基,异喹啉基,喹啉酮基,哌啶基,哌嗪基;Het²是吗啉基或任意取代的哌啶基,哌嗪基,吡啶基,呋喃基,噻吩基。本发明还涉及制备式(Ⅰ)化合物及其药物组合物的方法。

主权项

1.一种下式化合物：其N-氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐，以及立体化学异构形式，其中：R¹和R²各自独立地是氢；C_1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C_3-6环烷基；含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2 1]庚烷基；C_1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或以1个或2个取代基取代的C_1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C_3-7环烷基及含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；R³是氢、卤素或C_1-6烷氧基；是下式的二价基：(a-1)；(a-2)；(a-3)；或(a-4)；其中：R⁴是氢；氰基；C_1-6烷基；C_1-4烷氧羰基；被羟基，羧基，C_1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C_1-4烷基)氨基，Het¹或芳基取代的C_1-6烷基；R⁵是氢；C_1-6烷基；被羟基，羧基，C_1-4烷氧羰基，氨基，氨基羰基，单或双(C_1-4烷基)氨基，单或双(C_1-4烷基)氨基羰基，Het¹或芳基取代的C_1-6烷基；n是1，2，3，4或5；Alk是C_1-4链烷二基；-A-B-是下式的二价基：-CR⁶＝CR⁷-(b-1)；或-CHR⁶-CHR⁷- (b-2)；其中R⁶和R⁷各自独立地是氢或C_1-4烷基；L是氢；C_1-6烷基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷氧羰基；被一个或两个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自羟基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷氧羰基，单或双(C_1-4烷基)氨基，芳基和Het²；C_3-6链烯基；芳基取代的C_3-6链烯基；哌啶基；C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基取代的哌啶基；C_1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基；芳基是苯基或被一个、两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，羟基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_3-6环烷基，三氟甲烷，氨基，硝基，羧基，C_1-4烷氧羰基和C_1-4烷基羰基氨基；Het¹是吡啶基；C_1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；C_1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；C_1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基；羟基吡啶基；C_1-4烷基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基取代的羟基吡啶基；咪唑基；C_1-4烷基取代的咪唑基；噻唑基；C_1-4烷基取代的噻唑基；噁唑基；C_1-4烷基取代的噁唑基；异喹啉基；C_1-4烷基取代的异喹啉基；喹啉酮基(quinolinonyl)；C_1-4烷基取代的喹啉酮基；吗啉基；哌啶基；C_1-4烷基、C_1-4烷氧羰基或芳基C_1-4烷基取代的哌啶基；哌嗪基；C_1-4烷基、C_1-4烷氧羰基或芳基C_1-4烷基取代的哌嗪基；Het²是吗啉基；哌啶基；C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基取代的哌啶基；哌嗪基；C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基取代的哌嗪基；吡啶基；C_1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；C_1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基或C_1-4烷基或C_1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基。