(1H-唑-1-基甲基)取代的喹喔啉衍生物的制法

摘要

(1H-唑-1-基甲基)取代的喹喔啉衍生物，含有这些化合物的组合物，以及治疗患有以上皮组织增生过度和/或分化异常为特征的疾病的哺乳动物的方法。制备(1H-唑-1-基甲基)取代的喹喔啉衍生物的方法。

主权项

1.制备式(I)所示的化合物及其可药用酸成加盐和立体异构体的 方法，式中，-X¹＝X²-为下列各式所示的二价基：-CH＝CH-(x)， -CH＝N-(y)，或 -N＝CH-(z)； R为氢或C_1-6烷基； Y为氢、C_1-10烷基、C_3-7环烷基、A^I_r、C_2-6链烯基或 C_2-6炔基； Z为下列各式所示基团：式中R²⁴为氢、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基、一或二(C_1-6烷基)氨基、苯基或咪唑基； R²⁵为氢、C_1-6烷基或苯基； R²⁶和R³⁰分别独立地为氢、C_1-6烷基、苯基C_1-6烷基、氨 基或-(C_1-6烷基)氨基； R²⁷和R³¹分别独立地为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷羰基、A^1a_r、 苯基羰基、C_1-6烷氧羰基、羧基、C_1-6烷氧羰基C_1-4烷基、氨基羰基或氰基； R²⁸、R²⁹、R³²、R³³和R³⁴分别独立地为氢或C_1-6烷基： n为0或1；以及 A^I_r为苯基、取代的苯基、吡啶基、咪唑基或噻吩基，在A^I_r中 所述的取代的苯基为由1、2或3个取代基取代的苯基，其中取 代基各自独立地选自卤素、三氟甲基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基； A^1a_r为苯基、取代的苯基、萘基、吡啶基或噻吩基；A^1a_r中所述 的取代的苯基是由1、2或3个取代基取代的苯基，其中的取代基 分别独立地选自卤素、羟基、三氟甲基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、 氰基、氨基、一和二(C_1-6烷基)氨基、硝基、羧基、甲酰基和C_1-6烷氧羰基； 所述方法的特征在于 a)用式(III)的喹喔啉衍生物对式(II)的唑或其碱金属盐进行N- 烷基化，式中，R、X¹、X²如对式(I)所作的限定，式中，Y和Z如对式(I)所作的限定，W为活性离去基团； b)用式(III)的喹喔啉衍生物对式(II-x)的唑进行N-烷基化，由此得到 了式(I-x)化合物，式中Y和Z如对式(I)所定义，W为活性离去基团，式中R如对式(I)所作的限定，P¹为保护基，c)用式(III)的喹喔啉衍生物对式(II-y)的唑进行内-N-烷基化，式中Y和Z如对式(I)所作的限定，W为活性离去基团，式中R如对式(I)所作的限定， 然后使所得下式所示的三唑鎓盐脱氨基，由此制备式(I-y)化合物， d)在合适的溶剂中由式(V)化合物与式(VI)试剂反应，e)在酸催化剂存在下，在甲酸或甲酰胺类中搅拌并加热式(VII)醛或 酮和式(II)唑，进行还原性烷基化反应，f)在反应惰性溶剂中使式(XXX-a)的邻苯二胺与式 R²⁴-a-C(＝O)-C(＝O)-R²⁵(XXXI)的1，2-二酮缩合，得到了式(I-c-1-a) 化合物，g)在反应惰性溶剂中使式(XXX-b)的(1H-唑-1-基甲基)取代 的邻苯二胺与式HO-C(＝O)-C(＝O)-R²⁷的α-酮酸或其官能衍生 物发生环化反应，得到了式(I-c-2-a)化合物，h)在反应惰性溶剂中，使式(XXXIV-a)所示的含有合适的活化亚 甲基的邻硝基酰苯胺环化，得到了式(I-c-2-b)化合物，i)在反应惰性溶剂中，使式(XXXIV-b)的邻硝基酰苯胺环化，得 到了式(I-c-2-b)化合物，式中P为活化基团；j)使式(XXX-c)中间体与乙二酸HO-C(＝O)-C(＝O)-OH或其 官能衍生物缩合，得到了式(I-c-3)化合物， k)：在反应惰性溶剂中，使式(XXX-d)邻二胺与式(XXVI)的α -卤代酸或其官能衍生物缩合，得到了式(I-c-4)化合物，或者，按技术上巳知的基团转化方法随意地使式(I)化合物进行相互 转化，并且需要时可用适当的酸处理把式(I)化合物转化成治疗活性 的无毒的酸加成盐，或反过来，用碱把酸加成盐转化成游离碱；和/ 或制备其立体异构体。