苯并环烷基唑硫酮衍生物

摘要

本发明涉及新颖的苯并环烷基唑硫酮化合物及其前药，药学可接受盐，个别异构体和异构体混合物，其为多巴胺β-羟化酶抑制剂，其中化合物的苯并环烷基部分系选自2，3-二氢化茚基，1，2，3，4，-四氢萘基和6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基(其中苯并基任选被一到三个取代基所取代)，化合物的唑硫酮部分选自2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-3-基，5-硫代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-4-基和5-硫代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基(每个任选被一到三个取代基所取代)；以及使用及制备此类苯并环烷基唑硫酮化合物的方法。

主权项

1、一种式I化合物或其前药和药学上可接受盐，个别异构体和其异构 体混合物：其中： n为0，1或2； t为0，1，2或3； R¹独立为卤素，羟基或(C₁-C₄)烷氧基；和 R²被接于α，β或γ位置，且为选自式(a)，(b)和(c)的基团：其中： R⁴为氢，R³为氢或-(CH₂)qR⁹{其中q为0，1，2，3或4，R⁹为羧 基，(C₁-C₄)烷氧基羰基，氨基甲酰基或选自芳基和杂芳基的基团(该基团任 选地再被一到二个独立选自羟基，(C₁-C₄)烷氧基，氰基，1H-四唑-5 -基，羧基和(C₁-C₄)烷氧基羰基的取代基所取代)}，R⁵为氢或-NHR¹⁰{其 中R¹⁰为氢，(C₁-C₄)烷酰基，三氟(C₁-C₄)烷酰基，氨基甲酰基，(C₁- C₄)烷氧基羰基，(C₁-C₄)烷基氨基甲酰基，二(C₁-C₄)烷基氨基甲酰基，氨 基(C₁-C₄)烷酰基，(C₁-C₄)烷基氨基(C₁-C₄)烷酰基，二(C₁-C₄)烷基氨 基(C₁-C₄)烷酰基，选自芳酰基和杂芳酰基的基团(该芳酰基和杂芳酰基任选 地再被一到二个独立选自羟基，(C₁-C₄)烷氧基，氰基，1H-四唑-5- 基，羧基和(C₁-C₄)烷氧基羰基的取代基所取代)或-C(NR¹¹)NHR¹²(其中R¹¹和R¹²各自独立为氢，乙酰基或叔-丁氧基羰基)}；或R⁴和R⁵均为氢，R³为-NHR¹⁰(其中R¹⁰定义同上)；或R⁵为氢，R³为氢或-(CH₂)qR⁹(其中q和 R⁹定义同上)，R⁴为(C₁-C₄)烷基，二(C₁-C₄)烷基氨基甲基，哌啶-1- 基甲基，吗啉-4-基甲基，甲酰基，1-羟基(C₁-C₄)烷基或 -CH₂NHR¹³{其中R¹³为氢，(C₁-C₄)烷基，(C₁-C₄)烷酰基，三氟(C₁-C₄) 烷酰基，氨基甲酰基，(C₁-C₄)烷氧基羰基，(C₁-C₄)烷基氨基甲酰基，二 (C₁-C₄)烷基氨基甲酰基，氨基(C₁-C₄)烷酰基，(C₁-C₄)烷基氨基(C₁- C₄)烷酰基，二(C₁-C₄)烷基氨基(C₁-C₄)烷酰基，羧基(C₁-C₄)烷基，(C₁-C₄)烷氧基羰基(C₁-C₄)羰基，氨基甲酰(C₁-C₄)烷基，选自以下的基团： 芳酰基，杂芳酰基，芳基(C₁-C₄)烷基和杂芳基(C₁-C₄)烷基(该芳酰基和杂 芳酰基，芳基和杂芳基任选地再被一到二个独立选自羟基，(C₁-C₄)烷氧基， 氰基，1H-四唑-5-基，羧基和(C₁-C₄)烷氧基羰基的取代基所取代)或 -C(NR¹¹)NHR¹²(其中R¹¹和R¹²定义同上)}；或R³为氢或-(CH₂)qR⁹(其中q 和R⁹定义同上)，R⁴为氢，(C₁-C₄)烷基或-C(O)R¹⁴(其中R¹⁴为氨基，羟 基(C₁-C₄)烷氧基，2-(二甲基氨基)乙基氨基，4-甲基哌嗪-1-基，2 -(二甲基氨基)乙基氢硫基，4-(甲基磺酰氨基)苯胺基或1H-四唑-5- 基氨基)及R⁵为氰基，羟基甲基，1H-四唑-5-基，4，5-二氢咪唑- 2-基，吡咯烷-1-基甲基，哌啶-1-基甲基，吗啉-4-基甲基，哌 嗪-1-基甲基，4-(C₁-C₄)烷基哌嗪-1-基甲基，-C(O)R¹⁴(其中R¹⁴定义同上)，-C(NH)NR¹⁵R¹⁶(其中R¹⁵和R¹⁶各自独立为氢，(C₁-C₄)烷基 或三氟(C₁-C₄)烷基)或-CH₂NR¹⁰R¹⁷(其中R¹⁰定义同上，R¹⁷为氢或(C₁- C₄)烷基)；或R³为氢或-(CH₂)qR⁹(其中q和R⁹定义同上)及R⁴和R⁵各自独 立为二(C₁-C₄)烷基氨基甲基，哌啶-1-基甲基，吗啉-4-基甲基或羟 基甲基； R⁶为氢，2-羧基乙基，2-氨基甲酰乙基或2-(C₁-C₄)烷氧基羰基 乙基； R⁷为氢，吡咯烷-1-基甲基，哌啶-1-基甲基，吗啉-4-基甲基， 哌嗪-1-基甲基，4-(C₁-C₄)烷基哌嗪-1-基甲基或-CH₂NR¹⁰R¹⁷(其 中R¹⁰和R¹⁷定义同上)；和 R⁸为氢，2-羧基乙基，2-氨基甲酰乙基，2-(C₁-C₄)烷氧基羰基 乙基或-NHR¹⁰(其中R¹⁰定义同上)。