杂环取代的苯甲胺衍生物的制备方法

摘要

本发明涉及抗逆转录病毒(即抗-HIV-1)的式(I)化合物及其制备方法，式(I)为：式中R1、R2、R3、R4和Het的定义见说明书。

主权项

1.制备式(I)化合物及其药学上可接受的酸加成盐形式和立体 化学异构体形式的方法，式(I)为：式中：R¹和R²各自是卤素； R³是氢； R⁴是基团-C(＝X)-NR⁵R⁶，其中X是O或S，R⁵和R⁶各自是 氢或C_1-4烷基；或是基团-AIK-R⁷，其中AIK是C_1-4链烷二基，R⁷是氢或羟基； Het是下列的杂环基团或式中：R⁸是C_1-4烷基； R⁹和R¹⁰各自是C_1-4烷基或硝基； R¹¹是硝基； R¹²是C_1-4烷基羰基； R¹³是氢或羟基； R¹⁴是氢，硝基，氰基，卤素，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基羰基； R¹⁵是氢，硝基，氰基，卤素，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基羰基； 或者R¹⁴和R¹⁵一起形成C_3-4链烷二基； R¹⁶是C_1-4烷基羰基；和 在式(a)、(c)、(d)或(e)的杂环基团中，氮原子可任意地被氧化， 该方法的特征在于： a)在碱存在下于反应惰性溶剂中将式(II)的胺与式(III)的杂环 衍生物反应，式(II)和(III)分别为：W¹-Het(III) 其中R¹、R²、R³、R⁴和Het的定义同上，W¹为活性离去基团； b)在碱存在下于反应惰性溶剂中，将式(IV)的衍生物与式(V) 的胺反应，式(IV)和(V)分别为： H₂N-Hct (V) 其中R¹、R²、R³、R⁴和Het的定义同上，W²为活性离去基团； c)将式(VI)的腈于浓的强酸中，也可在少量水存在下反应，产 生式(I-a)化合物，式(VI)和(I-a)为：其中R¹、R²、R³和Het的定义同上；d)在碱存在下于适宜溶剂中，将式(VI)的腈与硫化氢反应，生 成式(I-b)化合物，式(VI)和(I-b)为：其中R¹、R²、R³和Het的定义同上；e)将式(VIII)的氨基酸或其衍生物与式为R⁵R⁶NH(IX)的胺反 应，形成式(I-c)化合物，式(VIII)和(I-c)为：其中R¹、R²、R³、R⁵、R⁶和Het的定义同上，L为羟基、C_1-6烷氧基、 1H-咪唑基、C_1-4烷氧羰基、苯氧基羰基或卤素；f)通过拆分式(I)的外消旋化合物，制备式(I)化合物的对映体 纯形式；和 按照官能团转化反应，任意地将式(I)化合物相互转化；和必要 时，用酸处理式(I)化合物将其转变成有治疗活性的无毒酸加成盐； 相反，也可用碱将酸加成盐转变成游离碱；和/或制备其立体化学异 构体形式。