Δ12，13-异紫杉酚类似物、其抗肿瘤的用途和含有这些化合物的药物组合物

摘要

本发明提供了式I的7-去氧-Δ12，13-异紫杉酚类似物：式I化合物适用于治疗某些紫杉酚对其具有活性的癌症，包括人卵巢癌、乳腺癌和恶性黑素瘤以及肺癌、胃癌、结肠癌、头颈癌和白血病。

主权项

1.式I化合物以及当该化合物含有酸性或碱性官能团时其可药用的盐：其中： X²选自下列一组基团：H， C₁-C₄烷基， C₁-C₃烷氧基， 卤素， C₁-C₃烷硫基， 三氟甲基， C₂-C₆二烷氨基， 苄氧基甲基， 氰基， 叠氮基(N₃)， 或硝基； R₁选自下列一组基团： CH₃， C₆H₅或者被一、二或三个C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、C₁- C₃烷硫基、三氟甲基、C₂-C₆二烷氨基、羟基或硝基取代的苯基，2-呋 喃基，2-噻吩基，1-萘基，2-萘基或3，4-亚甲基二氧苯基； R₂选自-H，-NHC(O)H，-NHC(O)C₁-C₁₀烷基，-NHC(O)苯基，被 一、二或三个C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、C₁-C₃烷硫基、三氟甲 基、C₂-C₆二烷氨基、羟基或硝基取代的-NHC(O)苯基， -NHC(O)C(CH₃)＝CHCH₃，-NHC(O)OC(CH₃)₃，-NHC(O)OCH₂苯基， -NH₂，-NHSO₂-4-甲基苯基，-NHC(O)(CH₂)₃COOH，-NHC(O)-4- (SO₃H)苯基，-OH，-NHC(O)-1-金刚烷基，-NHC(O)O-3-四氢呋喃基，- NHC(O)O-4-四氢吡喃基，-NHC(O)CH₂C(CH₃)₃，-NHC(O)C(CH₃)₃， - NHC(O)OC₁-C₁₀烷基，-NHC(O)NHC₁-C₁₀烷基，-NHC(O)NHPh，被 一、二或三个C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、C₁-C₃烷硫基、三氟甲 基、C₂-C₆二烷氨基或硝基取代的-NHC(O)NHPh，-NHC(O)OC₃-C₈环 烷基，-NHC(O)OC(CH₂CH₃)₂CH₃，-NHC(O)OC(CH₃)₂CH₂Cl， -NHC(O)OC(CH₃)₂CH₂CH₃，邻苯二甲酰亚氨基，-NHC(O)-1-苯基-1-环 戊基，-NHC(O)-1-甲基-1-环己基，-NHC(S)NHC(CH₃)₃或 -NHC(O)NHCC(CH₃)₃； R₃选自-H、-NHC(O)苯基或-NHC(O)OC(CH₃)₃，条件是R₂和R₃之 一是-H，而R₂和R₃不都是-H； R₄是-H或选自-OH，-OAc(-OC(O)CH₃)，-OC(O)OCH₂C(Cl)₃， -OCOCH₂CH₂NH₃^＋HCOO^-，-NHC(O)苯基，-NHC(O)OC(CH₃)₃， -OCOCH₂CH₂COOH及其可药用盐，-OCO(CH₂)₃COOH及其药用 盐，和-OC(O)-Z-C(O)-R′[其中Z是亚乙基(-CH₂CH₂-)，亚丙基( -CH₂CH₂CH₂-)，-CH＝CH-，1，2-环己烷或1，2-亚苯基，R′是-OH、-OH碱、-NR′₂R′₃、-OR′₃、-SR′₃、-OCH₂C(O)NR′₄R′₅，其中R′₂是-H或 -CH₃，R′₃是-(CH₂)_nNR′₆R′₇或-(CH₂)_nN⁺R′₆R′₇R′₈X^-，其中n是1-3， R′₄是-H或-C₁-C₄烷基，R′₅是-H、-C₁-C₄烷基、苄基、羟乙基、 -CH₂CO₂H或二甲氨基乙基，R′₆和R′₇是-CH₃、-CH₂CH₃、苄基或者R′₆和R′₇与NR′₆R′₇的氮结合在一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代或N- 甲基哌嗪子基；R′₈是-CH₃、-CH₂CH₃或苄基，X-是卤代物，并且碱是 NH₃、(HOC₂H₄)₃N、N(CH₃)₃、CH₃N(C₂H₄)₂NH、NH₂(CH₂)₆NH₂、 N-甲基葡糖胺、NaOH或KOH]，-OC(O)(CH₂)_nNR²R³[其中n是1-3， R²是-H或-C₁-C₃烷基并且R³是-H或-C₁-C₃烷基]，-OC(O)CH(R＂)NH₂[其中R＂选自-H、-CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂CH₃、 -CH(CH₃)₂、-CH₂苯基、-(CH₂)₄NH₂、-CH₂CH₂COOH、 -(CH₂)₃NHC(＝NH)NH₂]，脯氨酸残基，-OC(O)CH＝CH₂， -C(O)CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂SO₃^-Y⁺，-OC(O)CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂CH₂SO₃^-Y⁺(其中Y⁺是Na⁺或N⁺(Bu)₄)， OC(O)CH₂CH₂C(O)OCH₂CH₂OH； R₅是-H或-OH，条件是当R₅是-OH时，R₄是-H，并且进一步的条件 是当R₅是-H时，R₄不是-H； 当R₇是α-R₇₁：β-R₇₂时，R₆是-H：-H，其中R₇₁和R₇₂中的一个是 -H，另一个是-X₇，其中X₇是卤素或叠氮基(N₃)，并且R₈是-CH₃； 当R₇是α-H：β-R₇₄时，R₆是-H：-H，其中R₇₄与R₈结合在一起形成 环丙基环； 当R₇是R₇₅：R₇₆时，R₆是R₆₅：R₆₆，其中R₆₅和R₆₆中的一个与R₇₅和 R₇₆中的一个结合在一起形成与其相连的碳原子间的第二个键，并且R₆₅和R₆₆中的另一个是-H，R₇₅和R₇₆中的另一个是-H，并且R₈是-CH₃； 当R₇是α-R₈₁：β-R₈₂时，R₆是-H：-H，其中R₈₁和R₈₂中的一个是 -H，另一个是-OH或-H，并且R₈是-CH₃； 当R₇是α-R₉₁：β-R₉₂时，R₆是-H：-H，其中R₉₁和R₉₂中的一个是 -H，另一个是-W，其中W选自-OC(O)H，-O-C₁-C₆烷基，-O-C₁-C₆环烷 基，-O-(CH₂)_n苯基(其中n是1-6)，-O-C(O)C₁-C₁₀烷基，-O-C(O)苯 基，被一、二或三个C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、C₁-C₃烷硫基、 三氟甲基、C₂-C₆二烷氨基、或硝基取代的-O-C(O)苯基，-O-C(O)萘 基，被一、二或三个C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、C₁-C₃烷硫基、 三氟甲基、C₂-C₆二烷氨基、或硝基取代的-O-C(O)萘基，-O-C(O)O苯 基，被一、二或三个C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、C₁-C₃烷硫基、 三氟甲基、C₂-C₆二烷氨基、或硝基取代的-O-C(O)O苯基，-O-C(O)O萘 基，被一、二或三个C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、C₁-C₃烷硫基、 三氟甲基、C₂-C₆二烷氨基、或硝基取代的-O-C(O)O萘基，-O- C(O)OC₁-C₁₀烷基，-O-C(O)NHC₁-C₁₀烷基，-O-C(O)NH苯基，被一、 二或三个C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、C₁-C₃烷硫基、三氟甲基、 C₂-C₆二烷氨基、或硝基取代的-O-C(O)NH苯基，-O-C(O)NH萘基，被 一、二或三个C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、C₁-C₃烷硫基、三氟甲 基、C₂-C₆二烷氨基、或硝基取代的-O-C(O)NH萘基， -O-C(O)OCH₂CHCl₂，-O-C(O)OCH₂CCl₃，-OSi(R¹⁶)₃[其中R¹⁶相同或不同，选自C₁-C₆烷基或环(C₅-C₈)烷基条件是至少两个R₁₆为C_1-6烷基]，-O-CH₂-O- C₁-C₆烷基，-O-CH₂-O-(CH₂)_n苯基(其中n是1-3)，被一、二或三个 C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、C₁-C₃烷硫基、三氟甲基、C₂-C₆二 烷氨基、或硝基取代的-O-CH₂-O-(CH₂)_n苯基(其中n是1-3)，-O-CH₂-O-CH₂-CX_qH_3-q(其中q＝0-3，并且X是卤素)，R₈是-CH₃； R₃₀是-H、OH或-OC(O)CH₃。