膦酰基单酯核酸、其制备方法及应用

摘要

描述了式(I)的新的寡核苷酸类似物，其中A、B、D、G、L、P、Q、Q′、R^S、R⁶、X、Y、Z和n如说明书中限定，其具有有用的物理学、生物学和药理学性质，本发明还描述了这些化合物的制备方法。它们的应用涉及用作基因表达的抑制剂(反义寡核苷酸、核酶、正义寡核苷酸及三链体形成寡核苷酸)、用作检测核酸的探针及在分子生物学中用作辅助剂。

主权项

1.式I的化合物其中n是0到100的数；B各自是氢、羟基、(C₁-C₂₀)-烷基、(C₁-C₂₀)-烷氧基、(C₁-C₂₀)-烷硫基、(C₆-C₂₀)-芳基、(C₆-C₂₀)-芳基-(C₁-C₆)-烷基、(C₆-C₂₀)-芳基-(C₁-C₆)-烷氧基、(C₆-C₂₀)-芳基-(C₁-C₆)-烷硫基、芳香基团或杂环基团，其中烷基、芳基和/或芳香或杂环基团可以被羟基、(C₁-C₄)-烷氧基、-NR⁹R¹⁰、-C(O)OH、氧代、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-CN、-F、-Cl、-Br、-NO₂、(C₂-C₆)-烷氧基烷基、-S(O))mR⁸、-(C₁-C₆)-烷基-S(O)mR⁸、-NHC(＝NH)NHR⁸、-C(＝NH)NHR⁸、-NR⁹C(O)R⁸、＝NOR⁸、NR⁹C(＝O)OR¹⁰、-OC(＝O)NR⁹R¹⁰和-NR⁹C(＝O)NR⁹R¹⁰一次或多次取代，或者B各自是天然核苷碱基、非天然核苷碱基或报道配基；A-B也可以是通过羧基基团缩合上的D或L-氨基酸或由具有长度达5个氨基酸残基的这些氨基酸组成的肽，L各自是N或R¹N⁺，且R¹是氢或可被羟基、(C₁-C₆)-烷氧基、(C₁-C₆)-烷硫基或氨基取代的(C₁-C₆)-烷基，较好是氢或甲基；A各自是单键、亚甲基或式IIa或IIb的基团：Y’是＝O、＝S、＝CH₂、＝C(CH₃)₂或-HR¹，其中R¹定义同上；M是单键、-O-、-S-或-NR¹-，其中R¹定义同上；R²和R³各自为氢、羟基、(C₁-C₆)-烷氧基、(C₁-C₆)-烷硫基、氨基、卤素如F、Cl或Br、或可被羟基、(C₁-C₆)烷氧基或(C₁-C₆)-烷硫基取代的(C₁-C₆)-烷基；p和q各自是0到5；r和s各自是0到5；D和G各自是CR⁵R⁶；R⁵和R⁶各自是氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₆-C₂₀)-芳基、(C₆-C₂₀)-芳基-(C₁-C₆)-烷基、羟基、(C₁-C₆)-烷氧基、(C₁-C₆)-烷硫基、且烷基和芳基可被SR¹或NR¹R^1′取代，其中R¹定义同上，R^1′独立于R¹具有如R¹相同的意义；X是-O-、-S-或-NR¹-，其中R¹是如上所定义；Y是＝O或＝S；Z是-OR⁸、-NR⁹R¹⁰或X′Q″，其中X′定义同X，且Q″定义同Q；R⁸是氢、(C₁-C₁₈)-烷基、(C₂-C₁₈)链烯基、(C₃-C₁₈)炔基、(C₆-C₁₂)-芳基、(C₆-C₁₂)-芳基-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基可被羟基、(C₁-C₄)-烷氧基、F、Cl或Br取代一次或多次，且芳基可被羟基、(C₁-C₄)-烷氧基、(C₁-C₄)-烷基、F、Cl、Br、NO₂、-NR⁹R¹⁰、-C(O)OH、-C(O)O-(C₁-C₆)-烷基或-C(O)NR⁹R¹⁰取代1-3次，但较好是氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₆-C₁₂)-芳基或(C₆-C₁₂)-芳基-(C₁-C₆)-烷基、其中芳基或被(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)烷基、F、Cl、Br或NO₂单取代，并且最好是氢、(C₁-C₆)-烷基、苯基或2-(4-硝基苯基)乙基；R⁹和R¹⁰各自是氢、(C₁-C₁₈)-烷基、(C₁-C₁₈)-链烯基、(C₁-C₁₈)-炔基、(C₆-C₁₂)-芳基、(C₆-C₁₂)-芳基-(C₁-C₆-烷基、其中烷基可被羟基、(C₁-C₄)-烷氧基，F、Cl或Br取代一次或多次，或者R⁹和R¹⁰可与连结它们的N原子一起形成4到7元环；Q和Q’各自是氢或R⁸，或有利地影响反义寡核苷酸或三链体形成寡核苷酸之性质的偶联物或作为DNA探针的标记或在寡核苷酸类似物与靶核酸的杂交中经结合或交联攻出该靶核酸的偶联物，或者是可以未被修饰或经过修饰的寡核苷酸。