制备对映体纯环戊烷-和环戊烯-β-氨基酸的新型高对映体选择性方法

摘要

本发明涉及制备通式(I)的高对映体选择性方法，其中A和L、A和D或E和L，D和E、R²、R³、T和R¹具有说明书中给出的定义。在该方法中，在等摩尔量呈对映体游离形式的手性胺碱存在下，用醇使内消旋的二羧酸酐在惰性溶剂中进行不对称醇解，经过中间体，即对映体游离盐阶段，先转化成对映体游离二羧酸单酯，然后经过NH₃活化生成对映体游离酰胺，在下一步骤中消除酯基，最后用碱金属或碱土金属的次氯酸盐在碱金属或碱土金属氢氧化物的水溶液中进行霍夫曼重排，溶液中的游离胺官能要先用典型的氨基保护基进行保护，在按照常规条件将受保护的化合物分离后，用常规方法除去氨基保护基，留下的便是纯对映体。

主权项

1.通式(I)的对映体纯环戊烷-和环戊烯-β-氨基酸的制备方法其中：A和L代表氢，或A和D或E和L在每种情况下一起形成一个双键，D和E可以相同或不同，且代表氢、卤素或羟基，或代表含至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被下列1-2个相同或不同的取代基取代：卤素、羟基、苯基、苄氧基或羧基或在每种情况下含至多6个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基，或通式-NR⁴R⁵所示的基团，其中：R⁴和R⁵可以相同或不同，且代表氢、苯基或含至多6个碳原子的直链或支链烷基，或者D和E一起代表下面通式的基团：或＝N-OH，其中R⁶和R⁷可以相同或不同，且代表氢或卤素或在每种情况下含至多8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或氧酰基，或代表苄基或苯基，或者D和E一起代表式＝O或＝S的基团，R²代表氢，或  代表氨基保护基，或  代表含至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被下列1-2  个相同或不同的取代基取代：羟基或甲酰基，或含至多6个碳原子的  直链或支链酰基，或可任选地被卤素、硝基或氰基或含至多6个碳原子的  直链或支链烷基这些基团中至多2个相同或不同的取代基取代的苯基或  苯甲酰基，或代表含至多8个碳原子的直链或支链酰基，  或代表如上所述任选取代的苯甲酰基，  或代表式-SO₂R⁸的基团，其中：R⁸代表含至多8个碳原子的直链或支链烷基，或代表苄基或苯基，后者可任选地被下列至多3个相同或不同的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或在每种情况下含至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或羧基或上石指出的基团-NR⁴R³，其中R⁴和R⁵具有上面给出的定义，或代表苯基，该苯基可任选地被下列至多3个相同或不同的取代基取代：卤素、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、每种情况含至多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧羰基，或通式-NR⁴R⁵或-SO₂R⁸所示的基团，其中R⁴、R⁵和R⁸具有上述给出的定义，或代表下式的氨基酸残基：其中R⁹代表含3-8个碳原子的环烷基、含6-10个碳原子的芳基或氢， 或代表含至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被氰基、 甲硫基、羟基、巯基或胍基取代，或被通式-NR¹¹R¹²或R¹³-OC-所示 的基团取代，其中R¹¹和R¹²彼此独立地代表氢、含至多8个碳原子的直链或支链烷基或苯基， 以及R¹³代表羟基、苄氧基或含至多6个碳原子的烷氧基，或代表上面指出的 的基团-NR¹¹R¹²，或者该烷基可任选地被含3-8个碳原子的环烷基或 含6-10个碳原子的芳基取代，该芳基又可被羟基、卤素、硝基或含至 多8个碳原子的烷氧基取代，或被基团-NR¹¹R¹²取代，其中R¹¹和R¹² 具有上面给出的定义，R¹⁰代表氢或氨基保护基，R³代表氢或代表含至多8个碳原子的可任选地被苯基取代的直链或支链烷基，或R²和R³一起代表式＝CHR¹⁴的基团，其中R¹⁴代表氢或含至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被卤素、羟基、苯基或羧基取代，或被在每种情况下含至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基取代，T代表氧或硫原子或代表-NH-基团，R¹代表氢或代表含至多8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，后者可任选地被羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、三氟甲基或三氟甲氧基，或直链或支链烷氧基这些基团中至多3个相同或不同的取代基所取代，且在苯基的情况下，也可被在每种情况下含至多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧羰基取代，或被通式-NR⁴R⁵或-SO₂R⁸所示的基团取代，其中R⁴、R⁵和R⁸具有上面给出的定义，或者如果T代表-NH-基团，则R¹代表式-SO₂R⁸所示的基团，其中R⁸的定义同上，该方法的特征在于：在等摩尔量以对映体纯形式存在的手性胺碱存在下，用通式III的醇                  R¹⁵-OH            (III)(式中R¹⁵代表直链或支链烷基，或代表链烯基，在每种情况下含至多5个碳原子，所述基团可任选地被氰基、三甲基甲硅烷基、苯基或三氯甲基取代)使通式(II)的内消旋二羧酸酐(式中A、D、E和L具有上面给出的定义)在惰性溶剂中进行不对称醇解，经过通式(IV)的中间体，即对映体纯盐阶段式中A、D、E、L和R¹⁵具有上面给出的定义，V代表手性胺碱，先转化成通式(IVa)的对映体纯化合物式中A、D、E、L和R¹⁵具有上面给出的定义，接着通过与液氨反应使游离羧酸基团活化之后便制得通式(V)的对映体纯酰胺式中A、D、E、L和R¹⁵具有上面给出的定义，在下一步骤中，通过酶催作用或在Pd催化剂存在下在惰性溶剂中消除基团R¹⁵，使上述产物转变成通式(VI)或(VIa)的化合物，在每种情况下取决于亲核助剂式中A、D、E、和L具有上面给出的定义，X代表碱金属或碱土金属原子，最后在碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的水溶液中用碱金属次氯酸盐或碱土金属次氯酸盐进行霍夫曼重排，溶液中的游离胺官能要先用典型的氨基保护基进行保护，在按照常规条件将受保护的化合物分离后，用常规方法除去氨基保护基，便制得各个纯的对映体。