用作肿瘤坏死因子释放抑制剂的儿茶酚二醚化合物

摘要

本发明涉及儿茶酚二醚化合物，它是肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂。该儿茶酚二醚化合物可用作TNF本身的抑制剂，并可用于治疗或减缓炎性疾病，包括但不限于类风湿性关节、骨关节炎、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性气道疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎和肠炎、脓毒症、败血性休克、结核病、多发性硬化和其它自体免疫疾病、移植物对宿主疾病和与艾滋病或癌症相关的恶病质。本发明还涉及利用上述化合物的药物组合物。

主权项

1.一种抑制需要这种抑制的哺乳动物产生TNF(肿瘤坏死因 子)的方法，所述方法包括给所述哺乳动物服用有效量的选自下式 (I)化合物、其外消旋—非对映体混合物和旋光异构体的化合物及其 可作药用的载体：其中R¹选自甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基； R²选自(C₁—C₆)烷基、在其烷氧基部分含有3—7个碳原子且 在其烷基部分含有2—4个碳原子的烷氧烷基、在其烷基部分含有 2—6个碳原子的苯氧烷基、(C₃—C₇)环烷基、(C₆—C₉)多环烷基、其 烷基部分含有1—8个碳原子的苯基烷基、其烷基部分含有2—6个 碳原子且其氨基可非限制性地被(C₁—C₄)烷基取代的苯基氨基烷基 和二氢化茚基，其中所述烷基、苯氧烷基、环烷基、多环烷基、苯基烷 基和二氢化茚基中的烷基部分可非限制性地被一个或多个氟原 子、-OH或(C₁—C₄)烷氧基取代，且所述苯烷基、苯氧烷基和二氢 化茚基中的芳基部分可非限制性地被(C₁—C₄)烷基、(C₁—C₄)烷氧 基或卤素取代； A和B各自独立地选自—共价键、非限制性地取代的(C₁—C₅) 亚烷基、非限制性地取代的(C₂—C₅)链烯基和非限制性地取代的亚 苯基，其中所述的非限制性地取代的亚烷基可被选自氧、(C₁—C₄)烷 氧基、CO₂R⁶和羟基的取代基单取代，所述非限制性取代的链烯基可 被(C₁—C₄)烷氧基或CO₂R⁶单取代，所述非限制性取代的亚苯基可 被(C₁—C₄)烷氧基、CO₂R⁶或羟基单取代，其中R⁶为氢或(C₁—C₄) 烷基； Y选自共价建、O、NR⁶和S，其中R⁶的定义同上； Z选自下列基团：and其中Q¹、Q²、Q³和Q⁴各自独立地为N、CH，或当也与B键合时 为C，条件是Q¹、Q²、Q³和Q⁴中至少两个不为N； x选自NR⁴和S； e为1—3的整数； g为1—4的整数； j为1—5的整数； 每一R³独立选自氢、卤素、CF₃、(C₁—C₆)烷基、CH(R⁷)CO₂R⁴、 (C₁—C₆)烷氧基、CO₂R⁴、CONR⁴R⁵、CONHOH、CH₂NR⁴R⁵、NR⁴R⁵、 硝基、羟基、CN、SO₃H、其烷基部分含有1—4个碳原子的苯基烷基、 SO₂NR⁴R⁵、N(SO₂R⁸)₂和NHSO₂R⁸，其中每次出现的R⁴选自氢、 (C₁—C₆)烷基、被(C₁—C₄)烷基或卤素非限制性取代的苯基、 CH(R⁷)CO₂R⁶、(C₃—C₇)环烷基、其烷基部分含有1—4个碳原子的苯 基烷基及在二烷基氨基部分共有5个碳原子且烷基部分有2—5个 碳原子的二烷基氨基烷基(其中R⁶的定义同上)；每次出现的R⁵独 立选自氢、(C₁—C₆)烷基、(C₃—C₇)环烷基、烷基部分含有1—4个碳 原子的苯基烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和恶唑基，或R⁴和 R⁵与它们所连接的氮原子一起形成非限制性取代的饱和或不饱和 的5元或6元环、含2个杂原子的6元杂环或被氟非限制性取代的 喹啉环，其中所述的非限制性取代的饱和或不饱和的5元或6元环 可被单取代或二取代，且每一取代基独立选自含1—4个碳原子的烷 基、其中R⁷定义同上的CO₂R⁷、CONH₂、CON(CH₃)₂、氧基、羟基、 NH₂和N(CH₃)₂，且所述含有两个杂原子的饱和或不饱和6元杂环 具有选自O、S、NH、NCH₃、NCOCH₃和NCH₂Ph的第二个杂原子； 每次出现的R⁷独立选自氢和(C₁—C₄)烷基；且R⁸选自(C₁—C₆)烷 基、(C₃—C₇)环烷基、苯基及烷基部分含1—4碳原子的苯烷基； 条件是： 当R¹为甲基或乙基；R²为(C₇—C₉)多环烷基或二氢化茚基；A、B和 Y为共价键；x为N；且R³为氢时，Z不为或当式I化合物为下式(其中x为CH或N，且R²的定义同式I)时，CO₂H只能位于相对于 儿茶酚残基键的对位； 当式I化合物为下式(其中x为CH或N，且R²和R⁵的定义同式I)时，酰胺只能位于对 位或间位；且式I化合物不能为反—1—[4—[2—[3—(环戊氧基)— 4—甲氧苯基]—乙烯基苯基]—2—甲基—1H—咪唑并[4，5—C]吡 啶。