用作神经激肽拮抗剂的杂环类化合物

摘要

其中G、J、L、M、m和D如说明书中所定义的式(I)化合物、它们的N-氧化物以及它们药物上可接受的盐是神经激肽A的非肽类拮抗剂并且可用于治疗哮喘等。本发明还公开了药物组合物，所述式(I)化合物的制备方法以及中间体化合物。

主权项

1.下列式I化合物其中m为2或3；D为下列式Ia或式Ib残基，其中Q为可带有一个或两个取代基的苯基，所述取代基独立地选自卤 素、三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基和亚甲二氧基；或 者Q为噻吩基、咪唑基、苯并[b]噻吩基或萘基，其中任何一个基团都 可带有卤素取代基；或者Q为联苯基；或者Q为在1-位上可带有苄基取 代基的碳-键连的吲哚基； Q^a为氢、(1-4C)烷基或式-(CH₂)_q-NR⁵R⁶基团，其中q为2或3以及 R⁵和R⁶独立地为(1-4C)烷基或者NR⁵R⁶为哌啶子基或4-苄基哌啶子基； R¹为氢、甲基或可带有末端氨基基团的(2-6C)正-烷基； R²为-C(＝O)R³、-C(＝O)OR³或-C(＝J¹)NHR³，其中J¹为氧和硫并且 R³为氢、(1-6C)烷基、苯基(1-3C)烷基(其中所述苯基可以带有一个或 多个卤素、羟基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基取代基)、吡啶基(1-3C) 烷基、萘基(1-3C)烷基、吡啶硫基(1-3C)烷基、苯乙烯基、1-甲基咪 唑-2-基硫基(1-3C)烷基、芳基(其可以带有一个或多个卤素、羟基、 (1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基取代基)、杂芳基(其可以带有一个或多个 卤素、羟基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基取代基)，或者(当R2为-COR3 时)为α-羟基苄基； n为0、1、2或3； p为1或2，并且当p为2时，n为1和J²为两个氢； J²为氧或两个氢； L⁶为羰基或亚甲基； r为0、1、2或3；和 R⁴为可带有一个或多个卤素、三氟甲基、(1-4C)烷基、羟基或(1- 4C)烷氧基取代基(并且特别是一个或多个氯或氟取代基)的苯基；可带 有一个或多个卤素、三氟甲基、(1-4C)烷基或羟基取代基的萘基；吡 啶基；噻吩基；吲哚基；喹啉基；苯并噻吩基或咪唑基；或者当L6为 羰基时，所述基团-(CH₂)_r-R⁴可表示芳基、杂芳基或者带有α-取代基 的苄基，所述α-取代基选自羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基，并且 其中所述芳基、杂芳基或者所述苄基的苯基部分可带有一个或多个取 代基，所述取代基独立地选自卤素、三氟甲基、(1-4C)烷基、羟基和 (1-4C)烷基、羟基和(1-4C)烷氧基(并且特别是一个或多个氯或氟取代 基)； G表示单键、双键或二价烃基； 当G表示双键时，J表示通过单键与所述环连接的基团，否则，J 表示通过双键连接的基团； M表示杂原子或被取代的杂原子；和 L表示其中1-位与M相连接的烃基，其中 G、J、M和L选自 (a)G为单键；J为氧代或硫代；M为氧、硫或NR¹²；和L为L¹； (b)G为单键；J为NR⁸；M为NR⁷；和L为L¹； (c)G为双键；J为OR⁷、SR⁷或NR⁹R¹⁰；M为氮；和L为L¹； (d)G为亚甲基，其可以带有一个或两个甲基取代基；J为氧代、硫 代或NR¹¹；M为氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或NR⁷；和L为L²； (e)G为单键；J为氧代、硫代或NR¹¹；M为氮；和L为L³； (f)G为次甲基，其可以带有(1-3C)烷基取代基；J为氧代、硫代或 NR¹¹；M为氮；和L为L⁴；和 (g)G为顺-1，2-亚乙烯基，其可以带有一个或两个甲基取代基；J 为氧代、硫代或NR¹¹；M为氮；和L为L⁵； 其中 R⁷为氢或(1-3C)烷基； R⁸为氢、(1-3C)烷基、氰基、(1-3C)烷基磺酰基或硝基； R⁹和R¹⁰独立地为氢或(1-3C)烷基或者基团NR⁹R¹⁰为吡咯烷-1- 基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪-1-基(在 其4-位上可带有(1-3C)烷基取代基)； R¹¹为氢或(1-3C)烷基； R¹²为氢、(1-3C)烷基、RaOC(＝O)CH₂-或RbRcNC(＝O)CH₂-； R^a为氢或(1-3C)烷基； R^b和Rc独立地为氢、(1-3C)烷基、苯基或苄基； L¹为1，2-亚乙基、顺-1，2-亚乙烯基、三亚甲基或四亚甲基，其中 基团L¹本身可以带有一个或两个甲基取代基； L²为1，2-亚乙基或三亚甲基，其中基团L²本身可以带有一个或两 个甲基取代基； L³为1，3-亚丙-2-烯基，其中基团L³本身可以带有一个或两个甲基 取代基； L⁴为顺-1，2-亚乙烯基，其中基团L⁴本身可以带有一个或两个甲基 取代基； L⁵为次甲基，其中基团L⁵本身可以带有(1-3C)烷基取代基； 或者所述式I化合物的由Δ标引的哌啶子基氮原子的N-氧化物； 或者所述式I化合物或所述N-氧化物的药物上可接受的盐； 或者所述式I化合物的季铵盐，其中由Δ标引的哌啶子基氮原子为 四配价铵氮原子，其中所述氮原子上的第四个基团为(1-4C)烷基或苄 基并且所述有关的抗衡离子为药物上可接受的阴离子。