具有内皮素拮抗活性的芳香杂环并环并环戊烯衍生物

摘要

本发明涉及下述通式表示的芳香杂环稠合的环戊烯衍生物或其药学上可接受的盐，式中，Ar¹和Ar²分别独立地表示其芳香环上的氢原子可任意地被1至4个取代基所取代的苯基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基或二氢苯并呋喃基；R¹、R²和R³分别独立地表示氢原子、羟基或C₁～C₆烷基，或R¹和R²，或R²和R³一起形成一个单键；Y表示式-COOH等；A是一个基团，它和邻近的碳碳双键一起形成一个包括1～4个杂原子的5或6员芳香杂环。

主权项

1.下述通式表示的芳香杂环稠合的环戊烯衍生物或其药学上 可接受的盐，式中，Ar¹和Ar²分别独立地表示其芳香环上的任意的氢原子可被1 至4个选自卤原子、羟基、氨基、羧基、C₁～C₆烷氧羰基、一或二C₁～ C₆烷氨基羰基、氨基甲酰基、四唑-5-基、亚甲二氧基、C₁～C₆烷氧 基、C₂～C₆链烯氧基、一或二C₁～C₆烷氨基、C₁～C₆烷基、C₂～C₆链 烯基及C₂～C₆炔基中的取代基所取代的苯基、噻吩基、吡啶基、吲哚 基、苯并呋喃基或二氢苯并呋喃基；但上述C₁～C₆烷氧基、C₂～C₆链烯氧基、一或二C₁～C₆烷氨 基、C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基及C₂～C₆炔基可被1至3个选自苯 基、吡啶基、咪唑基、羟基、C₁～C₆烷氧基、氨基、一或二C₁～C₆烷氨 基、羟基C₁～C₆烷羰基、C₁～C₆酰氧基C₁～C₆烷羰基、羧基C₁～C₆烷氧羰基、羧基C₁～C₆烷氧羰基C₁～C₆烷氧羰基、C₁～C₆烷氧羰 基、一或二C₁～C₆烷氨基羰基、氨基甲酰基、C₁～C₆烷磺酰基氨基 羰基、四唑-5-基氨基羰基、羧基、SO₃H、PO₃H₂、四唑-5-基、2- 氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基和5-氧代-4H-1，2，4 -噁二唑-3-基中的取代基所取代，但当选择羟基和羧基作为后者 所述取代基时，它们可一起形成内酯环；R¹、R²和R³分别独立地表 示氢原子、羟基或C₁～C₆烷基，或R¹和R²，或R²和R³一起形成一 个单键；Y表示R⁴为羟基、氨基、C₁～C₆烷氧基、一或二C₁～C₆烷 氨基、C₁～C₆烷磺酰基氨基、或芳环上的氢原子可被C₁～C₆烷基取 代的芳基磺酰基氨基或芳基C₁～C₆烷磺酰基氨基的式-CO-R⁴所示的基团、SO₃H、PO₃H₂、四唑-5-基、2-氧代-3H-1，2，3，5- 氧硫杂二唑-4-基或5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基； A是一个基团，它和邻近的碳碳双键一起形成一个包括1～4个 杂原子的5或6员芳香杂环而其中的杂原子则选自氮、氧和硫，又， 该芳香杂环上的任意的1～2个氢原子可被下述基团取代：羟基、氨 基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆烷硫基、卤原子、氰基、硝基、在烷基部分 可有羟基取代的一或二C₁～C₆烷氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟 基取代的C₃～C₈环烷基氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的 C₃～C₈环烷基C₁～C₆烷氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代 的N-(C₁～C₆烷基)-N-(C₃～C₈环烷基)氨基、在烷基部分可有 羟基取代的N-(C₁～C₆烷基)-N-(芳酰)氨基、在亚烷基部分可 有羟基取代的C₄～C₇环状亚氨基、羧基、C₁～C₆烷氧羰基、甲酰基、 C₂～C₆烷酰基、芳酰基、或可被选自羟基、氨基、C₁～C₆烷氧基和一 或二C₁～C₆烷氨基中的1～3个取代基取代的C₁～C₆烷基、C₃～C₈环烷基、C₃～C₈环烷基C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基或C₂～C₆炔基； 当该芳香杂环含至少1个以上的氮原子时，该氮原子可氧化成N- 氧化物基团。 (2)如权利要求1所述的芳香杂环稠合的环戊烯衍生物或其药 学上可接受的盐，其特征在于，A是一个基团，它和邻近的碳碳双键 一起形成一个5或6员含氮芳香杂环或它们的N-氧化物环，又，该 芳香杂环上的任意的1～2个氢原子可被下述基团取代：羟基、氨基、 C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆烷硫基、在烷基部分可有羟基取代的一或二 C₁～C₆烷氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C₃～C₈环烷 基氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的C₃～C₈环烷基C₁～ C₆烷氨基、在烷基或亚烷基部分可有羟基取代的N-(C₁～C₆烷基) -N-(C₃～C₈环烷基)氨基、烷基部分可有羟基取代的N-(C₁～C₆烷基)-N-(芳酰基)氨基、在亚烷基部分可有羟基取代的C₄～C₇环状亚氨基、或可被选自羟基、氨基、C₁～C₆烷氧基和一或二C₁～C₆烷氨基中的1～3个取代基取代的C₁～C₆烷基、C₃～C₈环烷基、C₃～ C₈环烷基C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基或C₂～C₆炔基。 (3)如权利要求1所述的芳香杂环稠合的环戊烯衍生物或其药 学上可接受的盐，其特征在于，A是一个基团，它和邻近的碳碳双键 一起形成一个吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环或噻唑环，Ar¹和Ar²分别独立地表示其芳香环上的任意的氢原子可被1至4个选自卤原 子、羟基、氨基、亚甲二氧基、C₁～C₆烷氧羰基、一或二C₁～C₆烷氨 基、C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基及C₂～C₆炔基中的取代基所取代的 苯基、噻吩基或二氢苯并呋喃基； 又，上述C₁～C₆烷氧基、C₂～C₆链烯氧基、一或二C₁～C₆烷氨 基、C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基及C₂～C₆炔基可被1至3个选自苯 基、吡啶基、咪唑基、羟基、C₁～C₆烷氧基、氨基、一或二C₁～C₆烷氨 基、羟基C₁～C₆烷羰基、C₁～C₆酰氧基C₁～C₆烷羰基、羧基C₁～C₆烷氧羰基、羧基C₁～C₆烷氧羰基C₁～C₆烷氧羰基、C₁～C₆烷氧羰 基、一或二C₁～C₆烷氨基羰基、氨基甲酰基、C₁～C₆烷磺酰基氨基 羰基、四唑-5-基氨基羰基、羧基、四唑-5-基、2-氧代-3H-1， 2，3，5-氧氮杂二唑-4-基和5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3- 基中的取代基所取代，但当选择羟基和羧基作为所述后者取代基时， 它们可一起形成内酯环。 (4)如权利要求1、2或3所述的芳香杂环稠合的环戊烯衍生物 或其药学上可接受的盐，其特征在于，A是一个基团，它和邻近的碳 碳双键一起形成一个吡啶环。 (5)一种高血压、肺高血压、雷诺病、急性肾衰竭、心肌梗塞、心绞 痛、脑梗塞、脑血管痉挛、动脉硬化病、支气管哮喘、胃溃疡、糖尿病、 再狭窄症、前列腺肥大、内毒素性休克、内毒素诱发的多脏器衰竭、弥 漫性血管内凝固和/或环孢子菌素诱发的肾障碍、高血压等的治疗 剂，其特征在于，含有如权利要求1、2、3或4所述的芳香杂环稠合的 环戊烯衍生物或其药学上可接受的盐。