制备用作抗高血压剂的新的取代的噻吩并吡喃的方法

摘要

本发明公开了取代的噻吩并吡喃及其制备方法。噻吩并吡喃可用作抗高血压剂，抗咽炎剂和末梢的抗血管收缩剂。

主权项

1.制备下式所示的噻吩并吡喃的方法，其中是或R₁和R₂选自氢、硝基、氰基、卤素、C_1-4烷氧基、C_2-4烷酰基、 COCF₃、C_1-4烷氧基羰基、COOH、CONH₂和其中R是C_1-4烷基的 CON(R)₂； R₃和R₄是氢、C_2-5烷酰基、吡啶基羰基、苯甲酰基或2-FPhSO₂、呋喃甲酰、2-噻吩甲酰、肉桂酰或CF₃PhCO以及由以下取 代基任意取代的以上各基团，所说取代基为硝基、卤素、三氟甲基、氰 基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，或 NR₃R₄一起形成吡咯、吡咯烷基或在2位或2，5位上由氧任意取 代的哌啶、二氧哌嗪基、2-咪唑酮、2-氧代六亚甲基亚胺基或2- 异吲哚酮基； R₅是氢；R₆是H、OH、C_1-6烷氧基、C_2-7酰基氧基、苯甲酰基或取 代的苯甲酰基； R₇和R₈是氢或C_1-4烷基； 该方法包括方法(1)、(2)和(3)： 方法1 用3，3-二取代的烯丙酰氯和路易斯酸催化剂处理由3-溴代 噻吩制备的式(1)的3-甲氧基噻吩，得到式(2)的未饱和的酮衍生 物，式(1)和式(2)分别为：和通过三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、吡啶鎓盐酸盐或碘化三甲 基硅的作用，将式(2)化合物上的甲氧基分解，得到式(3)的醇，式(3) 为：用质子酸处理式(3)化合物，得到式(4)的5，5-二取代的噻吩 并[3，2-b]吡喃-7-酮，式(4)为： 用还原剂还原式(4)的酮，得到式(5)的醇，式(5)为：在酸性条件下，用分子筛使式(5)化合物脱去水，得到式(6)的烯 烃，或者，将式(4)酮还原，不经提纯离析的式(5)的醇直接转化成式 (6)的烯烃，式(6)为：通过N-溴代琥珀酰亚胺和水的作用，使式(6)烯烃向式(7)溴 代醇转化，式(7)为： 用碱处理式(7)溴代醇，得以式(8)的不稳定的环氧化合物，或 者，用过酸将式(6)烯烃直接转化成式(8)环氧化合物，式(8)为：用胺或酰胺阴离子处理式(8)环氧化合物，得到其中R₁R₂＝H的 式(9)化合物，式(9)为：式(9)化合物与亲电子试剂反应，得到相应的其中R₁R₂＝溴或 硝基的式(9)的取代的噻吩并吡喃，或得到其中R₁或R₂＝酰基的式 (10)酰基乙酸酯，式(10)为： 式(10)的乙酸酯与甲醇化的氢氧化钠或碳酸钠反应，得到其中 R₁或R₂＝酰基的式(9)化合物； 式(9)化合物与碱反应，生成式(9a)烯胺，式(9a)为：或者，式(8)环氧化合物与叠氮化钠反应，生成其中NR₃R₄＝N₃的式(9)叠氮化物，该叠氮化物用氢化物还原剂进行还原，或者用金 属还原，得到其中R₃，R₄＝H的相应的式(9)的氨基醇，这个胺与酰 基化试剂反应，得到本发明的其中R₃或R₄是酰基的式(9)化合物； 用有机金属试剂处理其中R₁或R₂＝Br的式(9)化合物，得到其 中R₁或R₂＝CO₂R，R为甲基、乙基或丙基的式(9)化合物，将该化合 物与氨、氯化铵或氢氧化铵反应，得到其中R₁或R₂＝CONH₂的式 (9)化合物，再将该化合物用脱水剂处理，得到其中R₁或R₂＝CN的 式(9)化合物； 方法2： 将式(11)的2，3-二溴代噻吩转化成式(12)的2-叔-丁氧 基-3-溴代噻吩，式(11)和(12)分别为： 和然后用叔一丁基锂处理式(12)化合物，接着用3，3-二取代的 丙烯酰酸的衍生物或酰胺衍生物进行酰基化反应，得到式(13)化合 物，式(13)为：加热式(13)化合物，得到式(14)的3，3-二甲基-噻吩并[2， 3-b]吡喃-5-酮，式(14)为：使式(14)化合物溴化，得到式(15)的7-溴代-3，3-二甲基噻 吩并[2，3-b]吡喃-5-酮，式(15)为：用氢化铝锂或硼氢化钠使式(15)化合物转化成式(16)醇，式 (16)为：使式(16)化合物脱水，得到式(17)烯烃，可以将式(15)酮还原， 将生成的式(16)醇，直接转化成式(17)化合物，式(17)为：。通过N-溴代琥珀酰亚胺和水的作用，完成式(17)向式(18)的 溴代醇转化，式(18)为：用碱处理溴代醇，形成不稳定的式(19)化合物，或者，用过酸将 式(17)烯烃直接转化成式(19)的环氧化合物，式(19)为： 用胺或酰胺阴离子处理式(19)的环氧化合物，得到其中R₁＝Br，或R₁＝H的式(20)化合物，式(20)为：接着，通过与亲电子试剂反应，得到其中R₁或R₂＝硝基的式 (20)化合物，或其中R₁或R₂＝酰基的式(21)的酰基乙酸酯，式(21) 为：式(21)化合物与甲醇化的氢氧化钠或碳酸钠反应，得到其中R₁或R₂＝酰基的式(20)的酰基化合物； 用一有机金属试剂处理其中R₁或R₂＝Br的式(20)化合物，得 到其中R₁或R₂＝CO₂R，其中R＝甲基、乙基或丙基的式(20)化合 物； 使该式(20)的化合物与氨、氯化铵或氢氧化铵反应，得到其中 R1或R₂＝CONH₂的式(20)化合物；用脱水剂处理该式(20)化合物， 得到其中R₁或R₂＝CN的式(20)化合物； 或者，使式(19)的环氧化合物与叠氮化钠反应，生成其中 NR₃R₄＝N₃的式(20)叠氮化物；还原这个叠氮化物，得到其中R₃、R₄＝H的 式(20)的氨基醇。这个胺与酰基化试剂反应，得到本发明的其中R₃或R₄是酰基的式(20)的化合物； 方法3： 将3，4-二溴代噻吩转化成式(22)的3-溴-4-叔-丁氧基噻 吩，式(22)为：将式(22)化合物再转化为3-锂-4-叔-丁氧基噻吩，然后与 3，3-二取代的丙烯酰酸的衍生物进行反应，得到不饱和的式(23)的 酮衍生物，式(23)为：将式(23)化合物与质子酸催化剂进行反应，得到式(24)的闭环 的噻吩并[3，4-b]吡喃酮衍生物，式(24)为：将式(24)化合物溴化，得到式(25)的3-溴-5，5-二甲基噻吩 并[3，4-b]吡喃-7-酮，式(25)为：将式(25)酮还原，得到式(26)醇，式(26)为：将式(26)醇脱水，得到式(27)烯烃，式(27)为： 用N-溴代琥珀酰亚胺和水处理式(27)烯烃，得到式(28)的溴 代醇，式(28)为：将式(28)溴代醇转化成式(29)的环氧化合物，式(29)为：将式(29)的环氧化合物与叠氮化钠反应，得到其中NR₃R₄＝N₃的式(30)叠氮基醇，式(30)将上述叠氮化物用还原剂进行还原，得到其中R₃、R₄＝H的氨 基醇，这个胺与酰基化试剂反应，得到其中R₃或R₄是酰基的本发明 的式(30)化合物，或者，用过酸将式(27)烯烃直接转化成式(29)的环 氧化合物，将(29)化合物与各种胺和酰胺的阴离子反应，得到其中 R₁、R₂＝H的式(30)氨基醇。这些衍生物分别与亲电子试剂反应，得 到其中R₁或R₂＝Br、Cl、NO₂的式(30)的取代的衍生物，或得到其中 R₁或R₂＝乙酰基的式(32)的乙酰基乙酰氧基衍生物，式(32)为：用醇处理式(32)化合物，使之转化成其中R₁或R₂＝乙酰基的式 (30)的氨基醇； 式(30)化合物与碱反应，生成相应的烯胺； 用一有机金属试剂处理其中R₁或R₂＝Br的式(30)化合物，得 到其中R₁或R₂＝CO₂R，其中R＝甲基、乙基或丙基的式(30)化合 物，该式(30)化合物与氨，氯化铵或氢氧化铵反应，得到其中R₁或R₂＝CONH₂的式(30)化合物，用脱水剂处理该式(30)化合物，得到其 中R₁或R₂＝CN的式(30)化合物； 如前所述，用弱碱处理式(32)化合物，得到式(31)化合物，式 (31)为：