四氢叶酸化合物光学纯非对映异构体的制备方法

摘要

本发明描述了一种制备四氢叶酸化合物的光学纯非对映异构体的方法，例如，在甲酰四氢叶酸合成酶存在下，仅仅将5，6，7，8-四氢叶酸外消旋混合物中的5，6S，7，8-四氢叶酸组分转化为10-甲酰基-5，6S，7，8-四氢叶酸，接着是环化，水解和衍生化。对于制取(放射标记)四氢叶酸衍生物及其盐或酯所期望的实质纯(6R或6S)对映体，此方法也是有用的。

主权项

1.一种制备5，6(R或S)，7，8-四氢叶酸或其钙盐的期望的实质纯(6R或6S)非对映异构体的方法，该方法包括以下步骤：(a)用来自Clostridium sp ATCC No.7905的四氢叶酸甲酰化酶将四氢叶酸或取代的四氢叶酸或其钙盐的6R和6S非对映异构体混合物的6S型物进行酶促甲酰化，以形成含10-甲酰基-5，6S，7，8—四氢叶酸或其钙盐，未反应的5，6S，7，8-四氢叶酸或其钙盐(若存在的话)，未反应的5，6R，7，8-四氢叶酸或其钙盐的混合物，并(b)(1)在与5，6R，7，8-四氢叶酸或其钙盐的混合物中分离出10-甲酰基-5，6S，7，8-四氢叶酸或其钙盐，然后环化和水解所述的10-甲酰基-5，6S，7，8-四氢叶酸或其钙盐，使产生5，10-次甲基-5，6S，7，8-四氢叶酸，或5-甲酰基-5，6S，7，8-四氢叶酸或其钙盐，或前面二者均有；或(2)在存在5，6R，7，8-四氢叶酸或其钙盐时，环化和水解所述10-甲酰基-5，6S，7，8-四氢叶酸或其钙盐，使产生5，10-次甲基-5，6S，7，8-四氢叶酸，或5-甲酰基-5，6S，7，8-四氢叶酸或其钙盐；或前面二者均有，此后进行以下两步之任一步(i)衍生化5，6R，7，8-四氢叶酸或其钙盐使生成5-取代的-5，6R，7，8-四氢叶酸或其钙盐然后分离这些组分；或用(ii)从5，6R，7，8—四氢叶酸或其钙盐混合物中分离出所含5，10-次甲基-5，6S，7，8-四氢叶酸和所含5-甲酰基-5，6S，7，8-四氢叶酸或其钙盐。