放射标记的血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂作为诊断血栓栓塞疾病的成象剂

摘要

本发明涉及新的放射药物，它们是含有碳环或杂环环系的放射标记的环化合物，它们用作血小板糖蛋白IIb/IIIa复合物的拮抗剂；用所述放射药物作为成象剂、用于诊断动脉和静脉血栓的方法；用于制备所述放射药物的新的试剂；以及含有所述试剂的药盒。

主权项

1.用于制备放射药物的下式试剂或其可药用盐或药物前 体形式： (QL_n)_dC_h；(Q)_d′L_n-C_h， 其中，d是1-3，d′是2-20，Ln是连接基团，Ch是金属螯合 剂，并且Q是式(I)化合物：(I)其中： R³¹是C₆-C₁₄饱和的、部分饱和的、或芳族的碳环环系，它 被0-4个R¹⁰或R^10a取代，并且可带有也可不带有一个与Ln连接 的键；杂环环系，它被或不被0-4个R¹⁰或R^10a取代，并且可带 有也可不带有一个与Ln连接的键； R³²选自： -C(＝O)-； -C(＝S)--S(＝O)₂-； -S(＝O)-； -P(＝Z)(ZR¹³)-； Z是S或O； n″和n′独立地为0-2； R¹和R²²独立地选自下列基团： 氢， 被0-2个R¹¹取代的C₁-C₈烷基； 被0-2个R¹¹取代的C₂-C₈链烯基； 被0-2个R¹¹取代的C₂-C₈链炔基； 被0-2个R¹¹取代的C₃-C₁₀环烷基； 一个与Ln连接的键； 被0-2个R¹²取代的芳基； 含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环 环系，所述杂环被0-2个R¹²取代； ＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，-CN，-CO₂R¹³， -C(＝O)R¹³，-C(＝O)N(R¹³)₂，-CHO，-CH₂OR¹³， -OC(＝O)R¹³，-OC(＝O)OR^13a，-OR¹³， -OC(＝O)N(R¹³)₂，-NR¹³C(＝O)R¹³， -NR¹⁴C(＝O)OR^13a，-NR¹³C(＝O)N(R¹³)₂， -NR¹⁴SO₂N(R¹³)₂，-NR¹⁴SO₂R^13a，-SO₃H， -SO₂R^13a，-SR¹³，-S(＝O)R^13a，-SO₂N(R¹³)₂， -N(R¹³)₂，-NHC(＝NH)NHR¹³，-C(＝NH)NHR¹³， ＝NOR¹³，NO₂，-C(＝O)NHOR¹³， -C(＝O)NHNR¹³R^13a，-OCH₂CO₂H， 2-(1-吗啉代)乙氧基； 或者R¹和R²¹可以连接在一起形成被0-2个R¹²取代的3-7元 碳环； 当n′是2时，R¹或R²¹可以与在相邻的碳原子上的R¹或 R²¹结合在一起形成一个直接键，从而在所述碳原子之间形成一 个双键或三键； R²¹和R²³独立地选自： 氢； 被或不被1-6个卤素取代或不取代的C₁-C₄烷基； 苄基； 或者R²²和R²³可以连接在一起形成被0-2个R¹²取代的3 -7元碳环； 当n″是2时，R²²或R²³可以与在相邻的碳原子上的R²²或R²³结合在一起形成一个直接键，从而在相邻碳原子之间形 成一个双键或三键； 当R²¹是H时，R¹和R²可以连接在一起形成被0-2个R¹²取代的5-8元碳环； R¹¹选自一个或多个下列基团： ＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，-CN，-CO₂R¹³， -C(＝O)R¹³，-C(＝O)N(R¹³)₂，-CHO，-CH₂OR¹³， -OC(＝O)R¹³，-OC(＝O)OR^13a，-OR¹³， -OC(＝O)N(R¹³)₂，-NR¹³C(＝O)R¹³， -NR¹⁴C(＝O)OR^13a，-NR¹³C(＝O)N(R¹³)₂， -NR¹⁴SO₂N(R¹³)₂，-NR¹⁴SO₂R^13a，-SO₃H， -SO₂R^13a，-SR¹³，-S(＝O)R^13a，-SO₂N(R¹³)₂， -N(R¹³)₂，-NHC(＝NH)NHR¹³，-C(＝NH)NHR¹³， ＝NOR¹³，NO₂，-C(＝O)NHOR¹³， -C(＝O)NHNR¹³R^13a，-OCH₂CO₂H， 2-(1-吗啉代)乙氧基； C₁-C₅烷基、C₂-C₄链烯基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷 基甲基、C₂-C₆烷氧基烷基、C₃-C₆环烷氧基、C₁-C₄烷基(被1- 5个独立地选自-NR¹³R¹⁴、-CF₃、NO₂、-SO₂R^13a或-S(＝O)R^13a的 基团取代的烷基)， 被0-2个R¹²取代的芳基； 含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环 环系，所述杂环被0-2个R¹²取代； R¹²选自一种或多种下列基团： 苯基，苄基，苯乙基，苯氧基，苯甲氧基，卤素，羟 基，硝基，氰基，C₁-C₅烷基，C₃-C₆环烷基，C₃-C₆环烷基甲 基，C₇-C₁₀芳烷基，C₁-C₅烷氧基， -CO₂R¹³，-C(＝O)NHOR^13a， -C(＝O)NHN(R¹³)₂，＝NOR¹³，-B(R³⁴)(R³⁵)，C₃- C₆环烷氧基，-OC(＝O)R¹³，-C(＝O)R¹³， －OC(＝O)OR^13a，-OR¹³，-(C₁-C₄烷基)-OR¹³， -N(R¹³)₂，-OC(＝O)N(R¹³)₂，-NR¹³C(＝O)R¹³， -NR¹³C(＝O)OR^13a，-NR¹³C(＝O)N(R¹³)₂， -NR¹³SO₂N(R¹³)₂，-NR¹³SO₂R^13a，-SO₃H， -SO₂R^13a，-S(＝O)R^13a，-SR¹³，-SO₂N(R¹³)₂， C₂-C₆烷氧基烷基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、C₁-C₄卤代 烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄烷基羰基氧基、C₁-C₄烷基羰基、 C₁-C₄烷基羰基氨基、-OCH₂CO₂H、2-(1-吗啉代)乙氧基、C₁-C₄烷基(被-N(R¹³)₂、-CF₃、NO₂或-S(＝O)R^13a取代的烷基)； R¹³独立地选自：H、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₄-C₁₂烷 基环烷基、芳基、-(C₁-C₁₀烷基)芳基、或C₃-C₁₀烷氧基烷基； R^13a是C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₄-C₁₂烷基环烷基、芳 基、-(C₁-C₁₀烷基)芳基、或C₃-C₁₀烷氧基烷基； 当两个R¹³基团与同一个N键合时，所述两个R¹³基团可 以结合在一起形成-(CH₂)_2-5-或-(CH₂)O(CH₂)-； R¹⁴是OH、H、C₁-C₄烷基或苄基； R²是H或C₁-C₈烷基； R¹⁰和R^10a独立地选自一个或多个下列基团： 苯基，苄基，苯乙基，苯氧基，苯甲氧基，卤素，羟 基，硝基，氰基，C₁-C₅烷基，C₃-C₆环烷基，C₃-C₆环烷基甲 基，C₇-C₁₀芳烷基，C₁-C₅烷氧基，-CO₂R¹³，-C(＝O)N(R¹³)₂， -C(＝O)NHOR^13a，-C(＝O)NHN(R¹³)₂，＝NOR¹³， -B(R³⁴)(R³⁵)，C₃-C₆环烷氧基， -OC(＝O)R¹³，-C(＝O)R¹³，-OC(＝O)OR^13a， -OR¹³，-(C₁-C₄烷基)-OR¹³，-N(R¹³)₂， -OC(＝O)N(R¹³)₂，-NR¹³C(＝O)R¹³， -NR¹³C(＝O)OR^13a，-NR¹³C(＝O)N(R¹³)₂， -NR¹³SO₂N(R¹³)₂，-NR¹³SO₂R^13a，-SO₃H， -SO₂R^13a，-S(＝O)R^13a，-SR¹³，-SO₂N(R¹³)₂， C₂-C₆烷氧基烷基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、C₁-C₄卤代 烷基(包括-CvFw，其中v＝1-3，和w＝1至(2v＋1))、C₁-C₄卤代烷 氧基、C₁-C₄烷基羰基氧基、C₁-C₄烷基羰基、C₁-C₄烷基羰基氨 基、-OCH₂CO₂H、2-(1-吗啉代)乙氧基、C₁-C₄烷基(被-N(R¹³)₂、 -CF₃、NO₂或-S(＝O)R^13a取代的烷基)； J是β-Ala或结构为-N(R³)C(R⁴)(R⁵)C(＝O)-的L-异构体或D -异构体的氨基酸，其中： R³是H或C₁-C₈烷基； R⁴是H或C₁-C₃烷基； R⁵选自： 氢， 被0-2个R¹¹取代的C₁-C₈烷基； 被0-2个R¹¹取代的C₂-C₈链烯基； 被0-2个R¹¹取代的C₂-C₈链炔基； 被0-2个R¹¹取代的C₃-C₁₀环烷基； 一个与Ln连接的键； 被0-2个R¹²取代的芳基； 含有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子的5-10元杂环 环系，所述杂环环系被0-2个R¹²取代； ＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，-CN，-CO₂R¹³， -C(＝O)R¹³，-C(＝O)N(R¹³)₂，-CHO，-CH₂OR¹³， -OC(＝O)R¹³，-OC(＝O)OR^13a，-OR¹³， -OC(＝O)N(R¹³)₂，-NR¹³C(＝O)R¹³， -NR¹⁴C(＝O)OR^13a，-NR¹³C(＝O)N(R¹³)₂， -NR¹⁴SO₂N(R¹³)₂，-NR¹⁴SO₂R^13a，-SO₃H， -SO₂R^13a，-SR¹³，-S(＝O)R^13a，-SO₂N(R¹³)₂， -N(R¹³)₂，-NHC(＝NH)NHR¹³，-C(＝NH)NHR¹³， ＝NOR¹³，NO₂，-C(＝O)NHOR¹³， -C(＝O)NHNR¹³R^13a，＝NOR¹³，-B(R³⁴)(R³⁵)， -OC_H2CO₂H，2-(1-吗啉代)乙氧基， -SC(＝NH)NHR¹³，N₃，-Si(CH₃)₃，(C₁-C₅烷基)NHR¹⁶； -(C₀-C₆烷基)X；其中q独立地为0、1；-(CH₂)_mS(O)_p′(CH₂)₂X， 其中m＝1、2并且p′＝0-2； 其中X如下所定义；和 R³和R⁴也可以结合在一起形成其中n＝0，1和X是或者R³和R⁵可以结合在一起形成-(CH₂)_t-或 -CH₂S(O)_p′C(CH₃)₂-，其中t＝2-4并且p′＝0-2；或者 R⁴和R⁵可以结合在一起形成-(CH₂)_u-，其中u＝2-5； R¹⁶选自： 氨基保护基； 1-2个氨基酸； 被氨基保护基取代的1-2个氨基酸； K是结构为-N(R⁶)CH(R⁷)C(＝O)-的D-异构体或L-异构体的氨 基酸，其中： R⁶是H或C₁-C₈烷基； R⁷选自： -(C₁-C₇烷基)X；其中每个q独立地为0-2，并且在苯基上的取代位置是 3或4位；其中每个q独立地为0-2，并且在环己基上的取代位置 是3或4位； -(C₁-C₆烷基)-(CH₂)_mO-(C₁-C₄烷基)-X，其中m＝1或2； -(CH₂)_mS(O)_p′-(C₁-C₄烷基)-X，其中m＝1或2并且p′＝0 -2；和 X选自：-N(R¹³)R¹³；-C(＝NH)(NH₂)；-SC(＝NH)-NH₂； -NH-C(＝NH)(NHCN)；-NH-C(＝NCN)(NH₂)； -NH-C(＝N-OR¹³)(NH₂)； 或者R⁶和R⁷可以结合在一起形成其中每个q独立地为1或2，并且其中 n＝0或1并且X是-NH₂或L是-Y(CH₂)_vC(＝O)-，其中： Y是NH、N(C₁-C₃烷基)、O或S；并且v＝1或2； M是结构如下的D-异构体或L-异构体的氨基酸其中： q′是0-2； R¹⁷是H、C₁-C₃烷基； R⁸选自： -CO₂R¹³，-SO₃R¹³，-SO₂NHR¹⁴，-B(R³⁴)(R³⁵)， -NHSO₂CF₃，-CONHNHSO₂CF₃，-PO(OR¹³)₂， -PO(OR¹³)R¹³，-SO₂NH-杂芳基(所述杂芳基是5-10元 的，并且带有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)， -SO₂NH-杂芳基(所述杂芳基是5-10元的，并且带有1 -4个独立地选自N、S或O的杂原子)， -SO₂NHCOR¹³，-CONHSO₂R^13a， -CH₂CONHSO₂R^13a，-NHSO₂NHCOR^13a， -NHCONHSO₂R^13a，-SO₂NHCONHR¹³； R³⁴和R³⁵独立地选自： -OH， -F， -N(R¹³)₂，或 C₁-C₈烷氧基； 或者R³⁴和R³⁵可以结合在一起形成： 环硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子和可有可 无的1-4个独立地选自N、S或O的杂原子； 二价环硼酰胺，其中所述的链或环含有2-20个碳原子 和可有可无的1-4个独立地选自N、S或O的杂原子； 环硼酰胺酯，其中所述的链或环含有2-20个碳原子和 可有可无的1-4个独立地选自N、S或O的杂原子。