抗动脉粥状硬化性芳基化合物

摘要

这项发明是关于如式（Ｉ）的化合物：□ (Ⅰ)其中：Ａｒ，是单或双环元芳香族化合物，含有独立选择自氮、氧及硫之一种或两种杂原子(heteroatoms)；上述芳香族化合物可随意以一种或多种原子或基团(groups)取代，这些原子或基团可独立选自卤素、硝基、氨基、－ＮＲＲ１，其中Ｒ，Ｒ１系独立选自氢、碳１－８烷基及碳１－８烷醯基、氰基、羧基烷氧基、烷氧羰烷氧基、碳１－８烷基（包括环烷基及环烷基烷基）、碳１－８烷氧基（包括环烷氧基及环烷基烷氧基）、碳１－８硫代烷基；上述烷基、烷氧基及／或硫代烷基随意以一种或多种卤素原子、芳基、芳氧基、芳烷基及芳烷氧基(aral- kyloxy)取代；上述芳基、芳氧基、芳烷基及／或芳烷氧基随意以一种或多种原子或基团取代，这些原子或基团任意选自卤素、烷基、烷氧基、烷醯基、羟烷基、过氟烷基(perfluoroalky1)、过氟烷氧基、羧烷氧基、烷氧羰烷氧基，及含一到三个氧原子的碳３－８聚醚。Ｄ，是－ＣＨ２－、－ＮＨ－、或－Ｏ－。／ ／Ｅ，是－Ｎ 或－ＣＨ 。＼ ＼Ｇ，是氢、碳１－１２直链、分枝、或环状烷基或芳烷基；上述芳烷基随意以一种或多种原子或基团取代，这些原子或基团系独立选自卤素、氨基、Ｎ－（碳１－６烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－二（碳１－６烷基）氨基、碳１－６烷基及碳１－６烷氧基、或含一到三个氧原子的碳３－８聚醚基团；Ｊ，是一个键或碳１－６直链或分枝伸烷基(alkyle- ne)；ｎ，是０到１０的整数。Ｒ及Ｒ１，如上文中所定义；Ｋ，是－ＣＨ２ＯＨ，－ＣＨＯ，－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２，－ＣＯＮＨ（碳１－６烷基），－ＯＣ（碳１－４烷基）２ＯＣＯ杂芳基，－ＣＯ２Ｒ２（Ｒ２指的是氢），碳１－８烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，或含一到三个氧原子的碳３－８聚醚基或－ＣＯＮＨＡｒ’，Ａｒ’是苯基随意以选自氟，硝基，－ＮＲＲ１的一种或多种原子或基团取代，其中Ｒ及Ｒ１如上文所界定，碳１－６烷基及碳１－６烷氧基，此烷基及／或烷氧基随意在最末一个碳以－ＣＯ２Ｒ３取代，其Ｒ３是碳１－６烷基。以及它们的生理上官能性衍生物，及关于它们的制备方法，及关于含这些物质的药剂，及其作为治疗剂的用途，尤其是在预防及治疗动脉粥状硬化症方面。

主权项

1. 一种式(I)化合物 其中: Ar,是C@ss6单或C@ss1@ss0双环元芳香族基团,或含硫原 子之C@ss5单环元芳香族基团;该芳香族基团可随意 以一 种或多种原子或基团取代,这些原子或基团可独立 选自卤 素、硝基、C@ss1@ss-@ss8烷基、C@ss1@ss-@ss8烷氧基( 包括环烷基烷氧基)、C@ss1@ss-@ss8烷硫基;该烷基及/ 或烷氧基随意以一种或多种卤素原子、C@ss6@ss-@ss1 @ ss0芳基、C@ss6@ss-@ss1@ss0芳氧基及C@ss6@ss-@ss1@ ss0芳C@ss1@ss-@ss8烷氧基取代;该C@ss6@ss-@ss1@ss0 芳C@ss1@ss-@ss8烷氧基随意以一种或多种原子或基团 取 代,这些原子或基团任意选自C@ss1@ss-@ss8烷基、C@ss1 @ss-@ss8烷醯基和C@ss1@ss-@ss8羟烷基; D是—CH@ss2—、—NH—、或—O—; G是氢、C@ss1@ss-@ss1@ss2直链或分枝烷基或C@ss6@ss-@ ss1@ss0芳C@ss1@ss-@ss8烷基;该C@ss6@ss-@ss1@ss0芳C @ss1@ss-@ss8烷基随意以一种或多种卤素取代; J是一个键或C@ss1@ss-@ss6直链或分枝伸烷基(alkylene) ; n是0到10的整数。 R及R@su1独立选自氢,C@ss1@ss-@ss8烷基和C@ss6@ss-@ ss1@ss0烷醯基;且 K是—CH@ss2OH或—CO@ss2R@su2(R@su2指的是氢,C@ss1@ ss-@ss8烷基、C@ss6@ss-@ss1@ss0芳香基、C@ss6@ss-@ ss1@ss0芳C@ss1@ss-@ss8烷基、或含一到三个氧原子的 C@ss3@ss-@ss8多醚基);及其盐。2. 如申请专利范围第1 项之式(I)化合物,其中, Ar是苯基或 基,以独立选自卤素、C@ss1@ss-@ss8烷基 、C@ss1@ss-@ss8烷氧基(包括环烷基烷氧基)等之一种 或 多种原子或基团取代;该烷基及/或烷氧基随意以 一种或 多种卤素原子、C@ss6@ss-@ss1@ss0芳基、C@ss6@ss-@ss1 @ss0芳氧基及C@ss6@ss-@ss1@ss0芳C@ss1@ss-@ss8烷氧基 等取代;该C@ss6@ss-@ss1@ss0芳C@ss1@ss-@ss8烷氧基随 意以C@ss1@ss-@ss8烷基、C@ss1@ss-@ss8烷醯基或C@ss1@ ss-@ss8羟烷基等取代; D是—NH,或—O—; G是C@ss5@ss-@ss8直链或分枝烷基或(4-卤苯基)C@ss1@ss -@ss3烷基; J是C@ss1@ss-@ss3伸烷基; n是0到4之整数; R及R@su1分别是氢及C@ss1@ss-@ss4烷基,或两者都是C@ ss1@ss-@ss4烷基; K是—CO@ss2R@su2,其中R@su2是氢或C@ss1@ss-@ss4烷基 、或—CH@ss2OH; 以及其盐。3. 如申请专利范围第1项之式(I)化合物 ,此化合物是选 自: 2—(4—{2—[3—(2,4—二甲氧苯基)—1—庚 基]— 乙烷基}苯氧基)—2—甲基丙酸; 2—(4—{2—[3—(2,4—二氟苯基)—1—庚 基]乙烷 基}苯氧基)—2—甲基丙酸; 2—(4—[3—(2,4—二甲氧苯基)—1—庚 甲基]苯氧 基)—2—甲基—丙酸; 2—{4—[1—庚基—3—(2,4,6—三氯苯基) 甲基]苯 氧基}—2—甲基丙酸; 2—{4—[1—(3,3—二甲基丁基)—3—(2,4—二甲氧苯 基) 甲基]苯氧基}—2—甲基丙酸; 3—(2,4—二甲氧苯基)—1—庚基—1—[4—(2—羟—1 —甲基乙氧基)苯甲基] 素; 3—(2,4—二甲苯基)—1—庚基—1—[4—(5—羟—4,4 —二甲基戊氧基)苯甲基] 素; 及其生理学上可接受性之盐。4. 如申请专利范围 第1至3项中之任一项之式(I)化合物, 其系用于预防或治疗需要醯基辅A—胆固醇醯基 转移( ACAT)抑制剂及/或纤维物控制之疾病。5. 如申请专 利范围第1至3项中之任一项之式(I)化合物, 其系用于预防或治疗动脉粥状硬化物。6. 如申请 专利范围第1至3项中之任一项之式(I)化合物, 其系用于制造一种预防或治疗需要醯基辅A—胆 固醇醯 基转移(ACAT)抑制剂及/或纤维物控制之疾病的药 剂。7. 一种预防或治疗需要醯基辅A—胆固醇醯 基转移( ACAT)抑制剂及/或纤维物控制之疾病之药学组成物, 其 包括如申请专利范围第1至3项中之任一项之式(I) 化合物 和药学上可接受之载体。8. 如申请专利范围第7项 之药学组成物,其系用于预防或 治疗动脉粥状硬化症。9. 一种制备如申请专利范 围第1项之式(I)化合物的方法 ,其系包括以式(Ⅱ)化合物 其中,n、G、J、R及R@su1如申请专利范围第1项中所 界定 ,而K'则如申请专利范围第1项中所界定之K或是其 适当的 保护型, 与式(Ⅲ)化合物反应 Ar-NCO@fl (III) 其中,Ar系如申请专利范围第1项所界定,且必要时 此产