羟基烷基呋喃基衍生物的制备方法

摘要

具有抗过敏性质的羟基烷基呋喃基衍生物，其可药用的酸加成盐和其立体异构体的制备方法，含有上述物质的组合物以及治疗患过敏性疾病的温血动物的方法。

主权项

1.一种制备式(I)的化合物或其可药用的酸加成盐的方法，式中，-A¹＝A²-A³＝A⁴-为具有下式的二价基：-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)， -N＝CH-CH＝CH-(a-2)， -CH＝CH-N＝CH-(a-4)， -CH＝CH-CH＝N-(a-5)，或 -N＝CH-N＝CH-(a-6)； D为CH₂； R¹为氢C_1-6烷基，芳基C_1-6烷基或C_1-6烷羰基； R²为氢或C_1-6烷基； R³为氢； n为0，1或2； B为NR⁴或CH₂； R⁴为氢或C_1-6烷基； L为氢，C_1-12烷基，C_1-6烷羰基，C_1-6烷氧羰基，或下式基团 -AlK-R⁵(b-1)， -AlK-Y-R⁶(b-2)， -AlK-Z¹-C(＝X)-Z²-R⁷(b-3)，或 -CH₂-CHOH-CH₂-O-R⁸(b-4)，其中， R⁵为氰基，芳基，吡啶基，4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑基，2-氧代 -3-噁唑烷基，2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑基，或下式的双环基，式中G²为-CH＝CH-CH＝CH-，-S-(CH₂)₃-，-S-(CH₂)₂-，-S-CH＝CH-或 -CH＝C(CH₃)-O- ；R⁶为氢；C_1-6烷基；吡啶基或被硝基取代的吡啶基；嘧啶基；吡嗪 基；哒嗪基或被囟素取代的哒嗪基；2，3-二氢-3-氧代-哒嗪基或9-甲 基-6-嘌呤基； R⁷为芳基，C_1-6烷基，1-甲基-1H-吡咯基，呋喃基，噻吩基或氨基 吡嗪基； R⁸为芳基； Y为0或NH； Z¹和Z²各自独立地为NH或一个直接的键； X为0； 各AlK独立地为C_1-6链烷二基； 各芳基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自囟素和C_1-6烷 氧基的取代基取代的苯基； 所述方法的特征在于： a)式(II)中间体与式(III)的取代二胺在反应惰性溶剂中反应，式中X¹代表NH；W为活性离去基团， 上述反应可经过式(II-a)中间体进行，该中间体可就地或者若必要 在分离和纯化后，环化成式(I)化合物，b)式(II-a-1)硫脲与金属氧化物在反应惰性溶剂中进行环化脱 硫反应，式(II-a-1)中间体可通过式(XIII)异硫氰酸酯与式(III)二胺的缩合 就地形成， c)式(XVI)呋喃衍生物与式R²-CHO(XVII)醛在反应惰性溶剂中缩 合，形成式(I-c)化合物d)式(XVIII)羧酸衍生物与氢化铝锂在反应惰性溶剂中反应：式中R为烷基， 生成R²为氢的式(I-c)化合物；e)式(I-e)化合物与式L¹-W¹(XIX)烷基化试剂在反应惰性溶剂中进 行N-烷基化反应，生成式(I-d)化合物 式中L¹的定义同L，但不是氢；f)用式L²＝0(XX)醛在反应惰性溶剂中对式(I-c)化合物还原N- 烷基化，生成式(I-d-1)化合物，式L²＝0中L²为C_1-12烷亚基，g)式(I-d-3)化合物用式R^6-Q-W¹(XXI)试剂在反应惰性溶剂中烷基 化，生成式(I-d-2)化合物，式(XXI)中R^6-a为被硝基取代的吡啶基； 被卤素取代的哒嗪基；或2，3-二氢-3-氧代-哒嗪基，h)在能形成酯或酰胺的试剂存在下，在反应惰性溶剂中，使式 R⁷-C(＝X)-OH(XXV)试剂与式(I-d-8)化合物反应；或者通过在反应惰性溶 剂中，在把(XXV)中的羟基转化成活性离去基团之后，使(I-d-8)与 (XXV)的活性官能团衍生物反应，制备式(I-d-9)化合物， 式中Z^1-a为O或NH，i)在反应惰性溶剂中，把(I-e)化合物加到式L³-C_2-6烯二基-H (XXVI)烯中，制备式(I-d-10)化合物，式(XXVI)中L³为吡啶基，j)在反应惰性溶剂中，使式(I-e)化合物与式(XXVII)环氧化物反 应，制备式(I-d-11)化合物，式中R¹⁴为氢，或式R⁸-O-CH₂-基团，式中Q代表下式基团，或者按照技术上已知的官能团转化反应，任意地将式(I)化合物相互转 化，而且若需要，可用适当的酸处理，把式(I)化合物转化为具有治疗 活性的无毒的酸加成盐形式，或者反过来，用碱把酸加成盐转化成游离 碱。