取代的二环杂芳酰胍、其制法、药用以及含有它们的药品

摘要

本文叙述了式I化合物及其药用盐、其制备方法，和在制备治疗心血管疾病的药物中的应用，式中R(1)～R(7)的含义如正文中所述。

主权项

1.式I的双环杂芳酰胍及其药用盐式中 T、U、V、W、X、Y和Z各自独立地代表氮或碳，但限制条件是X与Z不同时是氮，且当T、U、V、W、X、Y和Z是氮时，它们 不带取代基，并且其中不多于4个同时是氮， R(1)和R(2)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、(C₁—C₃)—烷基， (C₁—C₃)—全氟烷基，OR(8)、NR(8)R(9)或 C(＝O)N＝C(NH₂)₂； R(8)和R(9)各自独立为氢或(C₁—C₃)—烷基，或 R(8)和R(9)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH₂—基可被 氧、硫、NH、N—CH₃或N—苄基替代， R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为氢、F、Cl、Br、 I、—CN，X_k—(CH₂)_p—(C_qF_2q＋1)，R(10a)—SO_bm， R(10b)R(10c)N—CO，R(11)—CO—或R(12)(13)N—SO₂—， 其中全氟烷基为直链或支链的， X为氧、S或NR(14)； R(14)为H或(C₁—C₃)—烷基， bm为0、1或2； p为0、1或2； K为0或1； q为1、2、3、4、5或6； R(10a)、R(10b)、R(11)和R(12)各自独立为(C₁—C₈)— 烷基，(C₃—C₆)—链烯基，—C_nH_2n—R(15)或(C₁—C₈)—全 氟烷基； n为0、1、2、3或4； R(15)为(C₃—C₇)—环烷基或苯基，它未被取代或被1—3个 如下基团取代：F、Cl、CF₃、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)； R(16)和R(17)为氢或(C₁—C₄)—烷基；或 R(10b)、R(11)和R(12)为氢； R(10c)和R(13)各自独立为氢或(C₁—C₄)—烷基；或 R(10b)和R(10c)以及R(12)和R(13)共同为4或5个亚甲 基，其中1个CH₂—基可被氧、硫、NH、N—CH₃或N—苄基替 代；或 R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C₁—C₈)— 烷基，—C_a1H_2a1R(18)或(C₃—C₈)—链烯基； a1为0、1或2； R(18)为(C₃—C₈)—环烷基，苯基，联苯基或萘基，其中芳环 或未被取代，或被1—3个如下基团取代：F、Cl、CF₃、甲基、甲 氧基和NR(19a)R(19b)； R(19a)和R(19b)为氢、(C₁—C₄)—烷基或(C₁—C₄)—全氟 烷基；或 R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C₁—C₉)— 杂芳基，杂芳基经C或N相连接，并且是未被取代的或被 1—3个如下基团取代：F、Cl、CF₃、CH₃、甲氧基、羟基、氨 基、甲胺基或二甲胺基；或 R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为或或Y为氧、—S—、或—NR(22)； h、ad、ah各自独立为0或1； i、j、k、ae、af、ag、ao、ap和ak各自独立为0、1、2、3或4，但h、i和k不同时为0， ad、ae和ag不同时为0， ah、ao和ak不同时为0， R(23)、R(24)、R(25)和R(22)各自独立为氢或(C₁—C₃)— 烷基；或 R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为SR(29)、 —OR(30)、—NR(31)R(32)或—CR(33)R(34)R(35)； R(29)、R(30)、R(31)和R(33)各自独立为—C_aH_2a—(C₁— C₉)—杂芳基，它未被取代或被1—3个如下基团取代：F、Cl、 CF₃、CH₃、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基； a为0、1或2 R(32)、R(34)和R(35)各自独立为R(29)的定义，或是氢、 (C₁—C₄)—烷基或(C₁—C₄)—全氟烷基；或 R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为R(96)、R(97)和R(98)各自独立为(C₁—C₉)—杂芳基，杂芳基是经C或N相连接，并且是未被取代的或被1—3个如下基 团取代：F、Cl、CF₃、CH₃，甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二 甲胺基或苄基； W为氧、S或NR(36)—； R(36)为H或(C₁—C₄)—烷基；或 R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为R(46)X (1)—， X(1)为氧、S、NR(47)、(D＝O)A—或NR(48)C＝MN^(*)R(49)—M为氧或硫； A为氧或NR(50)； D为C或SO； R(46)为(C₁—C₈)—烷基，(C₃—C₈)—链烯基，(CH₂)_bC_dF_2d＋1或—C_xH_2xR(51)； b为0或1； d为1、2、3、4、5、6或7； x为0、1、2、3或4； R(51)为(C₃—C₈)—环烷基，苯基、联苯基、或萘基，其上未 被取代或被1—3个如下基团取代：F、Cl、CF₃、甲基、甲氧基 和NR(52)R(53)； R(52)和R(53)为氢、(C₁—C₄)—烷基或(C₁—C₄)—全氟 烷基； R(47)、R(48)和R(50)各自独立为H、(C₁—C₄)—烷基或 (C₁—C₄)—全氟烷基； R(49)的含义同R(46)；或 R(46)与R(47)或者R(46)与R(48)共同为4或5个亚甲 基，其中一个CH₂—基可被氧、硫、NH、N—CH₃或N—苄基替 代； 其中A和N^(*)结合在杂芳酰胍母体的苯环上；或 R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为—SR(64)、 —OR(65)、NHR(66)、—NR(67)R(68)、—CHR(69)R(70)或—CR(54)R(55)OH，—C≡CR(56)、CR(58)＝CR(57)，或—[CR(59)R(60)]_u—CO—[CR(61)R(62)]_v—R(63)； R(64)、R(65)、R(66)、R(67)和R(69)相同或不相同， 为—(CH₂)_Y—(CHOH)_z—(CH₂)_aa—(CHOH)_t—R(71)或 —(CH₂)_ab—O—(CH₂CH₂O)_ac—R(72)； R(71)和R(72)各自独立为氢或甲基； U为1、2、3或4； V为0、1、2、3或4； Y、z、aa相同或不相同，为0、1、2、3或4； t为1、2、3或4； R(68)、R(70)、R(54)和R(55)相同或不相同，为氢或(C₁— C₆)—烷基；或 R(69)和R(70)或者R(54)和R(55)与它们所连接的碳原 子共同构成一个(C₃—C₈)—环烷基； R(63)为氢、(C₁—C₆)—烷基、(C₃—C₈)—环烷基或C_eH_2e—R(73)e为0、1、2、3或4； R(56)、R(57)和R(73)各自独立为苯基，其上未被取代或被 1—3个如下基团取代：F、Cl、CF₃、甲基、甲氧基和NR(74)R(75)； R(74)和R(75)为氢或(C₁—C₄)—烷基；或 R(56)、R(57)和R(73)各自独立为(C₁—C₉)—杂芳基，其 上未被取代或如苯基被取代的那样； R(58)、R(59)、R(60)、R(61)和R(62)为氢或甲基；或 R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为R(76) NH—SO₂—； R(76)为R(77)R(78)N—(C＝Y’)—， Y’为氧、S或N—R(79)； R(77)和R(78)相同或不相同，为氢、(C₁—C₈)—烷基， (C₃—C₆)—链烯基或—C_fH_2f—R(80)； f为0、1、2、3或4； R(80)为(C₅—C₇)—环烷基或苯基，它未被取代或被1— 3个如下基团取代：F、Cl、CF₃、甲氧基和(C₁—C₄)—烷基； 或 R(77)和R(78)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH₂—基 可被氧、硫、NH、N—CH₃或N—苄基替代； R(79)的含义同R(77)或为脒基；或 R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为NR(84_a)R(85)、OR(84_b)、SR(84c)或—C_nH_2n—R(84_d)； n为0、1、2、3或4； R(84_d)为(C₃—C₇)—环烷基或苯基，它未被取代或被1—3个如 下基团取代：F、Cl、CF₃、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)； R(16)和R(17)为氢或(C₁—C₄)—烷基； R(84_a)、R(84_b)、R(84_c)和R(85)各自独立为氢、(C₁— C₈)—烷基，(C₁—C₈)—全氟烷基或(CH₂)_ax—R(84_g)； ax为、1、2、3或4； R(84_g)为(C₃—C₇)环烷基或苯基，它未被取代或被1—3个如 下基团取代：F、Cl、CF₃、甲基、甲氧基和NR(84_u)R(84_v)； R(84_u)和R(84_v)为氢或(C₁—C₄)—烷基；或 R(84_a)和R(85)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH₂—基可 被氧、硫、NH、N—CH₃或N—苄基替代。