4-取代烷基碳青霉烯类抗菌素的制法

摘要

式I所示的化合物或其无毒的可药用的盐是新的抗菌剂，可用于治疗人类和其它动物的感染性疾病。本发明还公开了所述化合物的制备方法和新的中间体。式I中R1，A，R2，B，R3和R4各如说明书中所定义。

主权项

1.制备式I化合物或其无毒的可药用的盐的方法，其中：R¹是-CH(OH)CH₃； A为未取代的或羟基取代的直链或支链C_1-10亚烷基或间插有 选自氧、硫和氮的杂原子的直链或支链C_1-10亚烷基； R²是羟基，卤素，C_1-4烷氧基，氰基，叠氮基，季铵基，-NR⁵R⁶， -W-C(＝Y)-Z，氮杂环丁烷基或选自通过其碳原子来连接的杂 芳基和杂脂环基的5或6员杂环基； B是一个直链或支链的C_1-6亚烷基，或者当R³通过它的碳原子 连接到硫原子上时它就代表一个直接的化学键； R³为氢，苯基，羟基，C_1-4烷硫基，卤素，氰基，氨基，低级烷氨基， 二(低级烷基)氨基，叠氮基，任意地被低级烷基、亚氨甲基或低级烷 基氨甲酰基取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑 基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或哌嗪基或 -W-(CH₂)_n-C(＝Y)-Z； R⁴是氢，可除去的羧基保护基或生理上可水解的酯基； R⁵和R⁶各自独立地是氢，C_1-6烷基，C_1-4烷氧基，羟乙基，叠氮基 乙基，氨基乙基，并且当R⁵是氢或C_1-4烷基时，R⁶是羟基，C_1-4烷氧 基，其中取代基选自羟基、叠氮基、氨基、胍基、氰基、羧基、亚氨甲基 和苯基的取代的C_1-4烷基，或丙氨酸或3-氯丙氨酸或其肽的酰基 残基；或者R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起是氮杂环丁烷基、吡 咯烷基、咪唑基、吡啶基、低级烷基取代的哌啶基或吗啉基； W是一个直接的键，氧或NR¹⁰； Y是氧或NR¹⁰； Z是氢，羟基，氨基或低级烷氨基； R¹⁰是氢或低级烷基； n是0、1或2； 所述方法包括： a)使式XIa化合物与其中B和R³如上所定义的式HS-B-R³化合物反应，得到式XIIIa 化合物：式中R¹¹是-CH(OH)CH₃或-CH(OP²)CH₃； A是未取代的或被羟基取代的直链或支链的C_1-10亚烷基或间插有 选自氧、硫和氮的杂原子的直链或支链的C_1-10亚烷基；P¹是一个常规 的容易除去的羧基保护基；R¹²是羟基，卤素，C_1-4烷氧基，叠氮基， O-P³，N-P⁴，N(C_1-4烷基)-P⁴，任意保护的氮杂环丁烷基或选自通 过其碳原子连接的杂环芳基和杂脂环基的5或6员杂环基；P²和P³各自独立地是一个常规的羟基保护基；P⁴是一个常规的氨基保护基； L¹是常规的离去基团；式中R¹¹，R¹²，R³，A，B和P¹各如上所定义；或者b)使式XVI化合物与合适的亲核试剂反应，得到式XVIIa化合 物：式中R³，R¹¹，A，B，和P¹各如上所定义；L²是常规的离去基团；式中R³，R¹¹，A，B和P¹各如上所定义；R¹³是叠氮基，-NR⁵R⁶， -NH-C(＝Y)-Z，氰基，取代的烷氧基或取代的烷硫基，其中R⁵， R⁶，Y和Z各如上所定义；或者c)使任意地含有常规的羟基保护基、氨基保护基或羧基保护基 的式XVIIIa化合物或其盐与合适的亚胺酰化试剂、酰化试剂或烷基 化试剂反应，得到式XVIIIb化合物：式中R³，R¹¹和P¹各如上所定义；R¹⁶是氢或C_1-4烷基，式中R³，R¹¹、P¹和R¹⁶各如上所定义；R¹⁷是C_1-4烷基，或 -C(＝Y)-Z，其中Y和Z各如上所定义；以及d)如果需要，使步骤a)，b)或c)的产物脱保护，成盐，季铵化或 酯化，得到式I化合物。