四氢苯并咪唑衍生物的制备方法

摘要

本发明涉及一种制备由结构式(I)表示的四氢苯并咪唑衍生物或其在药学上可接受的盐的方法，式中Het代表可由选自由低级烷基基团、低级链烯基基团、低级炔基基团、环烷基-低级烷基基团、芳烷基基团、低级烷氧基基团、硝基基团、羟基基团、低级烷氧基羰基基团和卤素原子构成的组的1至3个取代基取代的杂环基团；X代表结合到杂环的碳原子或氮原子上的单键或-NH-。结构式为(I)的化合物及其盐对5-HT3接受体表现出拮抗性。

主权项

1、一种由结构式(Ⅰ)表示的四氢苯并咪唑衍生物或其药物上可接受的盐的制备方法，其中Het代表杂环基团，所述杂环基团选自吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吡咯基，呋喃基、噻吩基，咪唑基，噻唑基，吡唑基，异噻唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，4H-环戊噻唑基，5，6-二氢-4H-环戊噻唑基，吲哚基，异吲哚基，2，3-二氢吲哚基(二氢吲哚基)，异二氢吲哚基，吲唑基，中氮茚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，4，5，6，7-四氢苯并噻吩基，2，3-二氢苯并咪唑-2-酮基，喹啉基，异喹啉基，1，2，3，4-四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，苯并嗪基，2，3-二氢苯并噁嗪基，吩噻嗪基和咔唑基的基团，典型地可被1至3上取代基取代，取代基选自于包括低级烷基、低级链烯基、低级炔基、C_3-8环烷基-低级烷基、苯基低级烷基、低级烷氧基、硝基、羟基、低级烷氧基羰基和卤原子组成的组，以及，X表示结合到杂环的氮原子或碳原子上的单键，或表示结合到杂环碳原子上的-NH-，该方法的特征在于：a)由下式(Ⅲ)Het-X¹-H(Ⅲ)所表示的胺、酰胺或脲与由式(Ⅱ)表示的羧酸或其活性衍生物进行反应以制备式(Ⅰa)所表示的四氢苯并咪唑衍生物：式Ⅲ中Het如上所限定以及X¹表示结合到Het的氮原子上的单键或结合到Het的碳原子上的-NH-，式Ⅰa中Het和X¹如上所限定；或b)由式(Ⅲa)所表示的杂环化合物；Het-X²-H(Ⅲa)其中Het如上所限定以及X²表示结合到Het的碳原子上的单键和式(Ⅱ)所表示的羧酸或其活性衍生物进行反应，以制备式(Ⅰb)表示的四氢苯并咪唑衍生物：其中Het和X²如上所限定；c)将式(Ⅰd)表示的化合物N烷基化其中Het¹表示如上所限定的Het中的、其环上存在-NH-的杂环基团，以及X表示结合到Het碳原子上的单键或-NH-，或表示结合到Het氮原子上的单键，以制备式(Ⅰc)表示的四氢苯并咪唑衍生物：其中Het²表示从Het¹衍生而来的杂环基团，其中Het¹中的-NH-被转变成Het²中的-N-，其中R⁴表示低级烷基基团、低级链烯基基团、低级炔基基团、C₃～C₈环烷基低级烷基基团或苯基低级烷基基团以及X如上所限定，如需要，将上面所得化合物按常规方法转化为其药学上可接受的盐。