制备取代的二硫化衍生物及其靶形式的方法

摘要

本发明阐述了抗肿瘤剂和抗生素的二硫化物类似物，它们称为LL-E33288复合物；以及一种从二硫化物类似物中形成的载体—药物配对物和从配对物中形成的载体—药物的靶形式的方法。

主权项

1、制备式CH₃-SSS-W化合物的靶衍生物的方法 (其中CH₃-SSS-W是抗肿瘤抗生素LL-E33288α^BR₁、α^I₁、α^BR₂、α^I₂、α^BR₃、α^I₃、α^BR₄、β^I₄、β^BR₁、β^I₁、β^BR₂、γ^I₂、γ^I₁、δ^BR₁、碘代或溴代假糖苷配基、它们的二氢或N-乙酰基对应物、BBM-1675、FR-900405、FR-900406、PD114759、PD115028、CL-1577A、CL-1577B、CL-1577D、CL-1577E、CL-1724或它们的N-乙酰基对应物)，其特征在于它包括：在乙腈中在1当量三乙胺或1当量三乙胺和1当量乙酸存在下在-10℃～-30℃温度下使CH₃-SSS-W与或Q-Sp-SH反应1～48小时，其中Sp是直链或支链的二价或三价(C₁-C₁₈)基团，二价或三价芳基或芳杂基，二价或三价(C₃-C₁₈)环烷基或杂环烷基，二价或三价芳基-或杂芳基-烷基(C₁-C₁₈)，二价或三价环烷基-或杂环烷基-烷基(C₁-C₁₈)或者二价或三价(C₂-C₁₈)不饱和烷基，其中如果Sp是三价基团，它另外可被氨基、烷氨基、芳氨基、芳杂氨基、羧基、低级烷氧基、羟基、硫羟基或低级烷基硫代基所取代，如果当CH₃-SSS-W是抗肿瘤抗生素LL-E33288α₁-Br、α₁-I、α₂-Br、α₃-I、α₃-Br、α₃-I、α₄-Br、β₁-Br、β₁-I、β₂-Br、β₂-I、γ₁-Br、γ₁-I、δ₁-I、BBM-1675、FR-900405、FR-900406、PD114759、PD115028、CL-1577A、CL-1577B、CL-1577D、CL-1577E或CL-1724母体时，则Sp不可是二价；Q是卤素、氨基、烷氨基、羧基、羧醛基、羟基、低级烷基二羧基醛基、-CONHNH₂、-NHCONHNH₂、NHCSNHNH₂、-ONH₂或 将式为Q-Sp-SS-W的中间产物分离出来，(其中Q、Sp和W的定义同前)，然后 在pH6.5～9的缓冲水溶液中在4～40℃下直接反应或在水溶性碳化二亚胺存在下使式Q-Sp-SS-W(其中Sp和W的定义同前，Q是卤素、氨基、烷氨基、羧基、羧醛基、羟基或低级烷基二羧醛基)与式Tu-(Y)n的分子反应(其中Tu是单克隆或多克隆抗体、它的碎片、它的化学处理或基因处理对应物或生长因子或类固醇，Y是侧链的氨基或羧基官能团；n是1～100)，产生化合物 其中Tu、Sp、W、n和Y的定义同前，m是1～15，Z是由基团Q和Y共价反应而形成的，它是-CONH-、-NH-、 -N=CH-或是-CO-；或者在诸如碳化二亚胺的羧基活化剂存在下使式Q-Sp-SS-W(Sp和W的定义同前，Q是羧酸)化合物与N-羟基琥珀酰亚胺、2，3，5，6-四氟苯酚、五氟苯酚或4-硝基苯酚反应产生式Q-Sp-SS-W的化合物(其中Sp和W的定义同前，Q是 并在pH6.5～9之间的缓冲水溶液中在4℃～40℃间的温度下与Tu-(Y)n的分子(其中Tu和n的定义同前，Y是侧链氨基)进行反应产生式为-(Z-Sp-SS-W)_m的化合物，其中Tu、Sp、Y和n的定义同前，m是1～15，Z是在Q和Y间共价反应而形成的并定义为-CONH-；或者，使式Q-Sp-SS-W的化合物(其中Sp和W的定义同前，Q是-CONHNH)与硝酸在乙腈水溶液中反应产生式Q-Sp-SS-W的化合物，(其中Sp和W的定义同前，Q是-CON₃)，使之与式Tu-(Y)n反应(其中Tu、Y和n的定义同前)产生下式化合物其中Tu、Z、Sp、W、m、Y和n的定义同前； -或者，使式Q-Sp-SS-W的化合物(其中Sp和W的定义同前，Q是羟基)与α-卤代乙酸酐反应产生一个Q是α-卤代乙酰氧基的化合物，在pH4.5和7之间的缓冲水溶液条件下在4～40℃之间温度下使α-卤代乙酰氧基-Sp-SS-W或式为Q-Sp-SS-W(其中Sp和W定义同前，Q则如下式所示： 化合物与-摩尔式Tu-(Y)n反应(其中Tu的定义同前、Y是蛋白质的侧链硫醇或是在Tu的胺上引入的酰氨基烷硫基，它是通过先用诸如3-(2-二硫代吡啶基)丙酸羟基琥珀酰亚胺酯试剂然后用诸如二硫苏糖醇还原而引入的；或是用2-亚氨基巯基烷(2-imunothlane)在Tu的胺上引入一个酰氨基烷基硫基。n是1～10)产生下式化合物： 其中Tu、Sp、W和n的定义同前，Z是基团Q和Y共价反应而形成的且Z是： n是0.1～10； 或者，在pH4.0和6.5之间的缓冲水溶液中在4℃～40℃温度下使式Q-Sp-SS-W化合物(其中Sp和W的定义同前，Q是-NH、-CONHNH、-NHCONHNH、-NHCSNHNH或-ONH)与式为Tu-(Y)n的分子(其中Tu的定义同前，Y是在碱土过磺酸盐存在下使Tu上糖类残基氧化而成的醛基，n是1～20)产生下式化合物： (其中Tu、Sp、W、Y和n的定义同前，Z是Q和Y共价反应而形成的，它是-ON=CH-、-N=CH-、-CONHN=CH、-NHCONHN=CH-或-NHCSNHN=CH-、m是0.1～15)；或者在pH4.0和6.5之间的缓冲水溶液中在4℃～40℃下马上用乙酰肼或酷氨酸肼处理下式化合物 (其中Tu、Z、Sp、W、Y、n和m的定义同上)产生下式化合物： (其中Tu、Z、Sp、W、 n和m的定义同上，Y是-CH=NHCOCH₃或 -CH=NNHCO-CH(NH₂)-以及在pH为4.9～6.5的缓冲水溶液中，在4～40℃温度下，使该化合物与氰基硼氢化钠或硼氢化钠反应产生下式化合物： 其中Tu、Sp、W、m和n的定义同上，Z是-NH-CH₂-、-CONHNHCH₂-、-NHCONHNHCH₂-，或-NHCSNHNHCH₂-，Y是-CH₂NHNHCOCH₃或者 -CH₂NHNHCO-CH(NH₂)－