| 主权项 |
1.一种生产下式2之芬纳固醇(finasteride)的方法: 其中R是C@ss1-C@ss10之直线状、分枝状或环状烷基, 其 未经取代或经一个以上的苯基所取代,包括的步骤 有: (1)于钝性有机溶剂中在钝性气体氛围下,将酯1与 三级丁 胺基卤化镁接触,其中三级丁胺基卤化镁相对于酯 的莫耳 比率至少为2:1, (2)维持该反应混合物的温度在至少10℃;以及 (3)回收芬纳固醇产物2。2.根据申请专利范围第1项 之方法,其尚包括将三级丁胺 与一种脂肪族或芳香族的卤化镁在钝性有机溶剂 中反应, 以在与酯1接触之前形成三级丁胺基卤化镁的步骤 。3.根据申请专利范围第2项之方法,其尚包括将酯 1与一种 脂肪族或芳香族的卤化镁在-20℃至30℃的范围于 一种钝 性有机溶剂中反应的步骤,以使其与三级丁胺基卤 化镁接 触之前形成酯1的卤化物盐类。4.根据申请专利范 围第1项之方法,其中该卤化物系选自 溴化物和氯化物。5.根据申请专利范围第2项之方 法,其中的脂肪族/芳香 族卤化镁含有一个C@ss1-C@ss1@ss8之直线状、分枝状 或 环状的烷基、苄基、2-丙烯基、乙烯基或乙炔基, 并且该 芳香基为苯基或以1-3个C@ss1-C@ss4之烷基,C@ss1-C@ ss4之烷氧基或氟原子取代之苯基。6.根据申请专 利范围第5项之方法,其中脂肪族芳香族卤 化镁系选自一种烷基溴化镁或环烷基溴化镁。7. 根据申请专利范围第1项之方法,其该钝性溶剂是 一种C @ss4-C@ss8之直线状或环状醚类。8.根据申请专利范 围第7项之方法,其该钝性有机溶剂系 选自乙醚、正丁醚、二甲氧基乙烷、四氢喃和 环氧己烷 。 %根据申请专利范围第1项之方法,其中R系选自甲基 、乙 基、丙基和丁基。 10.根据申请专利范围第9项之方法,其中R为甲基。 11.根据申请专利范围第1项之方法,其中三级丁胺 基卤化 镁相对于酯1之莫耳比率是在3.5:1至5.5:1的范围。 12.根据申请专利范围第11项之方法,其中三级丁胺 基卤 化镁相对于酯1之莫耳比率是在4:1至5:1的范围。 13.17-(N-三级丁胺甲醯基)-4-咪唑-5-雄脂-1-3-酮 ,其结构为 并以第I型多形结晶存在。 14.17-(N-三级丁胺甲醯基)-4-咪唑-5-雄脂-1-烯-3- 酮,其结构为 并以第Ⅰ型多形性结晶存在。 15.17-(N-三级丁胺甲醯基)-4-咪唑-5-雄脂-1-烯-3- 酮,其结构为 并以第Ⅱ型多形性结晶存在。 16.17-(N-三级丁胺甲醯基)-4-咪唑-5-雄脂-1-烯-3- 酮之第Ⅰ型多形性结晶,其特征在于得自X-射线粉 末绕射 光谱的d-间隔値为6.44,5.69,5.36,4.89,4.55,4.31 ,3.85,3.59和3.14之特性吸收带;在20℃/每分钟之加 热速度下之微分扫描量热曲线,此曲线上显示一个 有232 ℃之尖峰温度之较弱的吸热线,且在外插所得之起 始温度 在222℃处有一个约为11焦耳/克之相伴吸热,及有为 261 ℃之尖峰温度之主要的熔化吸热线,且在外插所得 之起始 温度为258℃处有一个89焦耳/克之相伴吸热;与显示 在 3431,3237,1692,1666,1602和688㎝@su-@su1处有吸 收带之FT-IR光谱(在KBr中);且该结晶之溶解度在25℃ 时 于水中和环己烷中分别为0.05+0.02毫克/克和0.27+0.05 毫克/克。 17.17-(N-三级丁胺甲醯基)-4-咪唑-5-雄脂-1-烯-3- 酮之第Ⅱ型多形性结晶,其特征在于得自X-射线粉 末绕射 光谱的d-间隔値为14.09,10.36,7.92, 7.18,6.40,5.93,5.66,5.31,4.68,3.90,3.60和3. 25之特性吸收带;在20℃/每分钟之加热速度下之微 分扫 描量热曲线,此曲线上显示单一的熔化吸热线,其 具有 261℃之尖峰温度、且在外插所得之起始温度℃处 有一个 89焦耳/克之相伴吸热;与显示在3441,3215,1687, 1654,1597,1476及752公分@su-@su1处有吸收带之FT-IR 光谱(在KBr中);该结晶之深解度在25℃时于水中和 环己 烷中分别为0.16+0.02毫克/克和0.42+0.05毫克/克。 18.一种生产呈实质上纯粹晶型之17-(N-三级丁胺 甲醯 基)-4-咪唑-5-雄脂-1-烯-3-酮的第Ⅰ型多形性结晶 之 方法,其包括下述步骤: (1)从存在于一种有机溶剂与0%以上重量比之水的 芬纳固 醇混合物中结晶,使混合物中有机深剂与水的量足 以使非 溶剂媒合形式的芬纳固醇之溶解度被超越,而使非 溶剂媒 合形式之芬纳固醇比混合物中任何其他形式的芬 纳固醇不 易溶解; (2)回收所造成之固相;及 (3)将溶剂从固相中除去。 19.根据申请专利范围第18项之方法,其中该有机溶 剂为 冰醋酸,且该溶剂混合物中水的重量百分比至少83% 。 20.根据申请专利范围第18项之方法,其中该有机溶 剂为 乙酸乙酯,且该溶剂混合物中水的重量百分比至多 3.5毫 克/毫升。 21.根据申请专利范围第18项之方法,其中该有机溶 剂为 乙酸异丙酯,且该溶剂混合物中水的重量百分比至 多1.6 毫克/毫升。 22.一种生产呈实质上纯粹晶型之17-(N-三级丁胺 甲醯 基)-4-咪唑-5-雄脂-1-烯-3-酮的第Ⅰ型多形性结晶 之 方法,其包括加热在水中或一种有机溶剂中之芬纳 固醇结 晶达至少25℃的温度,并回收所形成之固相。 23.一种生产呈实质上纯粹晶型之17-(N-三级丁胺 甲醯 基)-4-咪唑-5-雄脂-1-烯-3-酮的第Ⅱ型多形性结晶 之 方法,其包括下述步骤: (1)从存在于一种有机溶剂和水的芬纳固醇混合物 中结晶 ,使混合物中有机溶剂与水的量足以使溶剂媒合形 式的芬 纳固醇之溶解度被超越,而使溶剂媒合形式之芬纳 固醇比 混合物中任何其他形式的芬纳固醇不易溶解; (2)回收所形成之固相;及 (3)将溶剂从固相中除去。 24.根据申请专利范围第23项之方法,其中该有机溶 剂为 冰醋酸,且该溶剂混合物中水的重量百分比少于83% 。 25.根据申请专利范围第23项之方法,其中该有机溶 剂为 乙酸乙酯,且该溶剂混合物中水的量大于3.5毫克/ 毫升 。 26.根据申请专利范围第23项之方法,其中该有机溶 剂为 乙酸异丙酯,且该溶剂混合物中水的量大于1.6毫克 /毫 升。 27.一种生产呈实质上纯粹晶型之17-(N-三级丁胺 甲醯 基)-4-咪唑-5-雄脂-1-烯-3-酮的第Ⅱ型多形性结晶 之 |
