| 主权项 |
1. 血红素纯化之改良方法,包含从一动物血液中分离出红血球,打破红血球而获得一血红素水溶液,其改良之处包含将该血红素水溶液与一上层为聚乙二醇水溶液及下层为pH値介于10-11的磷酸盐水溶液的一第一两水相系统混合,于是血红素被萃取至该上层聚乙二醇水溶液;取出该上层聚乙二醇水溶液并与一新的磷酸盐水溶液混合而形成一第二两水相系统,其中下层为pH値6.5-7.5的磷酸盐水溶液,血红素从该聚乙二醇水溶液被萃取到该下层磷酸盐水溶液;及取出该下层磷酸盐水溶液并将其中的磷酸盐及微量聚乙二醇去除而获得纯化血红素水溶液,其中该聚乙二醇水溶液之聚乙二醇浓度为10-25重量%,及该聚乙二醇之重量平均分子量介于1000-6000,在以该第一两水相系统进行萃取时,分离系数K大于1,而在以该第二两水相系统进行萃取时,分离系数K小于1,该分离系数K被定义为K=(上相水溶液中的血红素浓度)/(下相水溶液中的血红素浓度)。2. 依申请专利范围第1项所述的方法,其中该第一两水相系统之下层磷酸盐水溶液的pH値为10。3. 依申请专利范围第1项所述的方法,其中该聚乙二醇之重量平均分子量为1500。4. 依申请专利范围第1项所述的方法,其中该血红素水溶液与该第一两水相系统混合物被静置5-10分钟平衡时间,再经一离心分相处理。5. 依申请专利范围第1项所述的方法,其中该第二两水相系统于形成后被静置5-10分钟平衡时间,再经一离心分相处理。图示简单说明:图1显示了在用不同PEG分子量及不同下层pH値的两水相系统中,血红素的分配系数。图2显示了纯化前后之血红素水溶液在波长500-600nm的可见光区吸收光谱。图3显示了纯化前后之血红素水溶液的等电点电泳法分析结果,其中4为标准溶液;3为纯化前血红素水溶液;2为实施例2所获得纯化后血红素水溶液;及1为实施例3所获得纯化后血红素水溶液。图4显示以HPLC测量实施例2及3所获得纯化血红素水溶液中四种不同磷脂质之去除效果,其中顶端PS之长条图代表磷脂丝氨酸(phosphatidyl serine)被移除的百分比,顶端PE之长条图代表磷脂乙醇胺(phosphatidylethanolamine)被移除的百分比;及顶端SM之长条图代表抱合髓磷脂(sphingomyelin)被移除的百分比。图5显示了纯化前后之血红素水溶液的氧结合曲线,[Hb]=1.1mg/ml,于37℃及0.25磷酸盐缓冲液(pH=7.4)。图6(a)及6(b)分别显示了纯化前后之牛血红素水溶液的磷脂质分析结果。图7显示了纯化前后之牛血红素水溶液的等电点电泳法分析结果,其中1为标准溶液;2为纯化后牛血红素水溶液;及3为纯化前牛血红素水溶液。图8显示了不同纯化方法所获得纯化后血红素水溶液的等电点电泳法分析结果,其中3为两水相系统萃取法;4为高速离心法;5为DEAE-纤维吸附法;及6为氯仿沉淀法,另外1,8为标准溶液;2,7为纯化前血红素水溶液。9SP10254948821071791.一种通式I的胺基酸衍生物或其药物可接受盐,其中:R@su1为芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基烷基、(C@ss3@ss-@ss8)环烷基、(C@ss3@ss-@ss8)环 烷基烷基、二环庚基(或未经取代或以1-3个甲基取代)、金刚烷基烷基、四氢、四氢 烷基、二苯基烷基、二(芳烷基)–胺烷基(其中芳基是苯基、单-、双-或参取代的苯基或 基;苯基的取代基分别为卤素、烷氧基、烷基、羟基、硝基或烷羰基;杂芳基是基、在第1位置被烷基或苄基取代的基、 啶基;且烷基或烷氧基含有1至3个碳原子);A@su1为D-或L-苏胺酸(Thr)、D-或L-苯基丙胺酸(Phe)、D-或L-脯胺酸(Pro)、D-或L-二去氢脯胺酸(Pro)、如3,4-二去氢脯胺酸((3,4)-Pro)、D-或L-羟基脯胺酸(Pro(OH))、如3-羟基脯胺酸(Pro(3OH))及4-羟基脯胺酸(Pro(4OH));B为-A@su2-NR@su2R@su3-或-R@su5基;A@su2为@npR@su2和R@su3分别为低级烷基、低级芳烷基、杂芳基或羟基(其中芳基代表苯基、单-,双-或参取代的苯基;苯基的取代基分别是三卤甲基、烷氧基、烷基、三氟甲氧基、二烷胺基或氰基;杂芳基是 啶基或吩基;)或者基是如下通式之环其中m和n各是0.1.2或3,且其总数是2.3.4或5,s是2或3,W是(CH@ss2)@ss0@ss-@su2-芳基、CH(芳基)@ss2.环戊基、(CH@ss2)@ss0@ss-@ss2-环己基、 啶基或(其中芳基是苯基、单-,双-或参取代的苯基;苯基的取代基分别是卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基、氰基、羟基、硝基或苯基的2个相邻位置由-O-(CH@ss2)@ss1@ss-@ss2-O-连接,且烷基含有1至3个碳原子);R@su5代表下通式之胺,其中R@su6代表芳烷基(此等基团中芳基是苯基或 基而烷基是(C@ss1@ss-@ss5)烷基)、杂芳基-(C@ss1@ss-@ss5)-烷基(其中杂芳基是2-、3-或4- 啶基或2-或3-吩基),胺基-(C@ss1@ss-@ss5)-烷基,(其中所列苯基是未经取代或者含有1,2或3个取代基,这些取代基分别是(C@ss1@ss@ss-@ss5)烷基,(C@ss1@ss-@ss5)烷氧基,二甲胺,卤素,三氟甲基、或OCF@ss3);R@ss7代表氢或(C@ss1@ss-@ss5)烷基;X代表O或H@ss2;Y和Z分别代表氢、(C@ss1@ss-@ss5)-烷基、(C@ss1@ss-@ss5)-烷氧基,CF@ss3,或者当Y和Z彼此为相邻位置时,两者一起代表-OCH@ss2O-或(CH)@ss4;t和u具有下述定义之一:(a)t和u是O,(b)t是1和u是O,(c)t和u各是1,(d)t是2和u是O;且C*之对掌异构性可以是R或S。2.根据申请专利范围第1项之化合物,其中:R@su1为芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基或二(芳烷基)胺烷基(其中芳基是苯基,单-,双-或参取代的苯基或 基;此苯基的取代基分别为卤素、烷氧基或烷基;杂芳基是基、在1位置由烷基或苄基取代的基或 啶基;且烷基或烷氧基含有1-3个碳原子);A@su1为D-或L-苏胺酸(Thr)、D-或L-苯基丙胺酸(Phe)、D-或L-脯胺酸(Pro)、D-或L-二去氢脯胺酸(Pro)如3,4-二去氢脯胺酸(3,4)-Pro)、D-或L-羟基脯胺酸(Pro(OH))、如3-羟基脯胺酸(Pro(3OH))及4-羟基脯胺酸(Pro(4OH));且当B是-A@su2-NR@su2R@su3基团时,A@su2为@npR@su2和R@su3分别为低级烷基、低级芳烷基、杂芳基或羟基(其中芳基是苯基、单-,双-或取代的苯基;这些苯基的取代基分别为三卤甲基、烷氧基、烷基或氰基;杂芳基是 啶基),或者是如下通式之环其中m和n和s如申请专利范围第1项中所定义,以及W是-(CH@ss2)@ss0@ss-@ss2-芳基、CH(芳基)@ss2.环戊基或(CH@ss2)@ss0@ss-@ss2-环己基(其中芳基是苯基、单-、双-或取代的苯基;苯基的取代基分别为卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基或氰基)。3.根据申请专利范围第1或2项之化合物,其中R@su1是芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳烷基氧基、二(芳烷基)-胺烷基(其中芳基是苯基或者单-或双取代的苯基;苯基的取代基分别是卤素或烷氧基;杂芳基是基、在第1位置上由烷基或苄基取代的基;且烷基或烷氧基含有1至3个碳原子);尤其是较佳者4.根据申请专利范围第1项之化合物,其中A@su1支键中的官能团是OH。5.根据申请专利范围第1或2项之化合物,其中A@su1是Thr。6.根据申请专利范围第1或2项之化合物,其中A@su1是Pro或4-羟基脯胺酸。7.根据申请专利范围第6项之化合物,其中A@su1是具有2-S-构型的4-羟基脯胺酸,尤其是8.根据申请专利范围第1或2项之化合物,其中A@su2代表非环或环状胺基酸,如(O-苄基)Ser、(O-取代的苄基)Ser、(O-苄基)Thr、环己基丙胺酸、高苯基丙胺酸、3-(1-基)丙胺酸、2-胺基-4-(1- 咯基)丁酸、2-胺基-5-(1-咯基)戊酸、2-胺基-6-(1- 咯基)己酸、Leu、Lys(z)、3-(2-吩基)丙胺酸、3-(3-苯并吩基)丙胺酸、3-(1-异酮基)丙胺酸、(O-苄基)Asp、(O-苄基)Glu、Trp、His、3-二甲胺基丙胺酸、或2- 基丙胺酸,其中,在胺基酸中所含的苯基可以是单-、双-或取代的,且这些取代基分别是卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基或氰基,且烷基或烷氧基含有1-3个碳原子;以及其中上述胺基酸较佳者是S-构型。9.根据申请专利范围第8项之化合物,其中A@su2是10.根据申请专利范围第1或2项之化合物,其中R@su2和R@su3分别是甲基、苄基、苯乙基(其中所含的苯基被1个或2个甲氧基取代)或 啶甲基。11.根据申请专利范围第10项之化合物,其中R@su2是甲基而R@su3是苄基或烷氧基苄基。12.根据申请专利范围第11项之化合物,其中R3是烷氧基苄基,较佳者是2-甲氧基苄基。13.根据申请专利范围第1或2项之化合物,其中是环,其中m是1及n是1或2。14.根据申请专利范围第1或2项之化合物,其中是环,其中S是2或3(较佳者是2)及W如申请专利范围第1项中所定义。15.根据申请专利范围第14项之化合物,其中W是。环己基、苯基或CH(苯基)@ss2,其中苯基是可被取代的16.根据申请专利范围第15项之化合物,其中当W是苯基时,它可被卤素、烷氧基、烷基、氰基、羟基、硝基或烷硫基单取代。17.根据申请专利范围第16项之化合物,其中苯基的取代基是甲氧基、氯、甲基、乙基、氰基、羟基、硝基或甲硫基、较佳者是甲氧基、氯、甲基、氰基或甲硫基。18.根据申请专利范围第16或17项之化合物,其中苯基的取代基是在第2位置。19.根据申请专利范围第15项之化合物,其中W是CH(苯基)@ss2,各苯基被一个卤素较佳是氟取代。20.根据申请专利范围第15或19项之化合物,其中在CH(苯基)@ss2基中,两个苯基是相同取代,尤其是在对位。21.根据申请专利范围第1或2项之化合物,其中R@su5是通式Ⅱ的基。22.根据申请专利范围第21项之化合物,其中t是1及u是O或者t是2及u是O或者t和u各是1,及R@su6.R@su7.X、Y和Z如申请专利范围第1项所定义。23.根据申请专利范围第1或2项之化合物,其中R@su6是苄基或甲氧基苄基。24.根据申请专利范围第1或2项之化合物,其中R@su7是氢。25.根据申请专利范围第1或2项之化合物,其中X是氧。26.根据申请专利范围第1或2项之化合物,其中Y和Z分别是甲氧基、氢、CF@ss3或第三丁基,或者共同是-(CH)@ss4-。27.根据申请专利范围第1项之化合物,其系28.根据申请专利范围第1项之化合物,其系29.根据申请专利范围第1项之化合物,其系30.根据申请专利范围第1项之化合物,其系31.根据申请专利范围第1项之化合物,其系32.根据申请专利范围第1项之化合物,其系33.根据申请专利范围第1项之化合物,其系34.根据申请专利范围第1项之化合物,其系35.根据申请专利范围第1项之化合物,其系36.根据申请专利范围第1项之化合物,其系37.一种制备根据申请专利范围第1或2项之化合物或其盐之方法,其中使用已知制方法逐步将相应的胺基酸,或衍生物之部份序列,呈活性衍生物或保护衍生物之羧酸和胺及缩合,且视需要或所欲将所得化合物分离成游离酸型式或所欲盐型式。38.一种制备如式R@su1-C(O)-A@su2-A@su1-A@su2NR@su2R@su3之化合物之方法,其中R@su1.R@su2.R@su3.A@su1及A@su2如申请专利范围第1项所定义,其中式R@su1-COOH之羧酸,式H-A@su1-OH及H-A@su2-OH之胺基酸,式HN(R@su3)R@su2之胺,其中R@su1.R@su2.R@su3.A@su1及A@su2如申请专利范围第1项所定义,系使用已知制方法逐步缩合,及所得化合物分离成游离酸型式或所欲盐型式。39.一种制备如式R@su1-C(O)-A@su1-R@su5之化合物之方法,其中R@su1.R@su5及A@su1如申请专利范围第1项所定义,其中式R@su1-COOH之羧酸,式H-A@su1-OH之胺基酸及式H-R@su5之胺,其中R@su1.R@su5.A@su1如申请专利范围第1项所定义,系使用已知制方法逐步缩合,及所得化合物分离成游离酸型式或所欲盐型式。40.一种医药组合物,用于治疗和预防经神经激调介之疾病含有根据申请专利范围第1项之式(I)化合物与一药物上可接受赋形剂,载剂或稀释剂。41.根据申请专利范围第1项之化合物,系用于治疗和预防 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