新颖的2-硫代碳青霉烯

摘要

本发明涉及新颖的式Ⅰ的碳青霉烯化合物，其中-S-是4、5或6元取代环；Z是氧或硫等；R₀是氢，烷基，烷氧基，烷基氨基等；R₁是烷基，链烯基，环烷基等；R₃是氢，烷基，烷氧基甲基；酰氧基-甲基或-乙基，烷氧基羰基氧基-乙基或-甲基；及水溶性阳离子等。 本发明也涉及该化合物的制备方法；此外本发明又涉及了制备式I化合物中形成的新颖的中间产物及其含有式I化合物的药剂组合物。本发明的式I化合物可用来治疗哺乳动物的细菌感染疾病。

主权项

1、式Ⅰ的化合物及其药物学上可接受的盐： 部分代表4，5或6-无单、双或三-取代的环，以及其中 (A)Z是自氧、硫、亚砜和砜； (B)R₀是氢，(C₁-C₂)烷基，CH₂OR₄，CH₂NHR₅，CH(OR₄)CH₃，CHFCH₃或CH(NHR₅)CH₃；其中 (i)R₄选自氢及下式的部分 (ii)R₅选自氢及下式的部分 (iii)R₆选自直链、支链或取代的(C₁-C₁₈)烷基，(C₁-C₁₈)链烯基，未取代或取代的(C₃-C₇)单环(C₁-C₁₀)烷基，取代或未取代的(C₅-C₁₀)双环(C₁-C₁₀)烷基，芳基或取代芳基，芳杂基或取代的芳杂基，杂环基或取代杂环基；其中杂环基部分是单环或双环基，具有1-10碳原子及1-4杂原子，它选自氧，氮或硫原子，杂环的每一个环是包括4-7原子，杂芳基是一个芳香单环或具有5-12原子的双环杂环，其中杂原子选自1-4氧，氮或硫原子，烷基，单环烷基及双环烷基上的取代基系选自三氟甲基、五氟乙基、氨基、单(C₁-C₆)烷氨基、二(C₁-C₆)烷氨基、羟基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₃-C₈)环烷氧基、羧基、(C₂-C₁₀)羰烷氧基、氰基及(C₁-C₁₀)羧酰氨基；芳基、杂芳基及杂环基部分上的取代基选自(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)单-二-或多氟代烷基、羟基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₃-C₈)环烷氧基、氨基、单(C₁-C₆)烷氨基、二(C₁-C₆)烷氨基、羧基、(C₂-C₁₀)羰烷氧基、氰基及(C₁-C₁₀)羧酰氨基； (c)R₁是直链或支链(C₁-C₈)烷基，直链或支链(C₂-C₈)链烯基，(C₃-C₈)环烷基或(CH₂)_n，R； 其中n′是1-6的整数，R选自CF₃，C₂F₅氟，氯溴，羟基，烷氧基。腈基，叠氮基，季铵盐基，脒基，亚胺甲基氨基，胍基及NR′R″；其中 (i)R′和R″各自选自氢，直链或支链(C₁-C₆)烷基，直链或支链(C₁-C₆)烷氧基，2-羟乙基，2-叠氮乙基及2-氨乙基； (ii)当R′是氢或直链或支链(C₁-C₆)烷基时，R″也可选自氨基，羟基，单(C₁-C₆)烷氨基，二(C₁-C₆)烷氨基，酰基，苯甲酰基，二羟基苯甲酰基，氨基酸或肽的酰基残基，以及直链或支链取代的(C₁-C₆)烷基，其中所说的烷基取代基选自羟基，(C₁-C₆)烷氧基，叠氮基，氨基，单(C₁-C₆)烷氨基，二(C₁-C₆)烷氨基，胍基，腈，羧基，亚胺甲基及苯基；或者 (iii)R′和R″与氮原子一起形成未取代的或取代的单杂环或双杂环，其中每个环中各自有选自氧、氮和硫的直至4个杂原子，其中所述的取代基选自直链或支链(C₁-C₆)烷基，直链或支链(C₁-C₆)烷氧基，(C₃-C₃)环烷基，(C₃-C₈)环烷氧基，三氟甲基，羟基，卤素(选自溴、氯、氟和碘)，氨基，腈，羧基，脲基，氨基甲酰基，直链或支链的单(C₁-C₆)烷氨基，直链或支链的二(C₁-C₆)烷氨基，以及氨基(C₁-C₆)烷基； 在二环上的取代基(或多数取代基)分别选自式-(CH₂)_nR₂部分，其中：(D)n是0-4的整数 (E)R₂是： (i)甲基、氟、氯、溴、碘、OCOCH₃、OCOCF₃、OSO₂CH₃、OSO₂Ph、或叠氮基； (ii)式-S(O)_n″R^a的部分： 其中n″是0-2的整数；R^a是(a)氢或(b)通过碳原子相连接的有机基团，它选自取代或未取代的(C₁-C₆)烷基，取代或未取代的(C₃-C₇)环烷基，取代或未取代的(C₂-C₆)链烯基，取代或未取代的(C₂-C₆)炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳杂基，取代或未取代的芳基(C₁-C₆)烷基，取代或未取代的芳杂基(C₁-C₆)烷基，取代或未取代的(C₁-C₆)链烷羧酰基，取代或未取代的芳基羰基，取代或未取代的芳杂基羰基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的杂环(C₁-C₆)烷基，取代的或未取代的杂环(C₁-C₆)硫代烷基；所述的取代基选自(C₁-C₆)烷基，羟基，(C₁-C₆)烷氧基，苯基，杂环基，氨基，脒基，胍基，羧酰氨基，氨基甲酰基，(C₁-C₆)链烷羧酰氨基，单-及双-(C₁-C₆)烷氨基及季铵盐； (iii)R₂也可以是羟基 其中对R^a可作独立的选择，其定义同上，或是 其中R₁₃是选自下式的部分： 其中B是生理学上可接受的阴离子； (iv)R₂可以是通过氮原子连接的有机残基，(a)，NO，NO₂，NO₃，NC，NCO，NHCN，NR^hR^J，其中R^h和R^J各自选自氢，氨基，取代的或未取代的氨基，取代的或未取代的(C₁-C₈)烷基及(C₃-C₈)环烷基(C₁-C₈)烷基，芳基，芳烷基，杂环基，杂环(C₁-C₄)烷基，其中杂芳基及杂环基系如前所述，以及环状基团其中R^h及R^J和所结合的氮原子联在一起是一个取代或未取代的单或双杂环，每一个环有直至4个杂原子各自选自氧、氢和硫，其中前述的取代烷基，氨基及杂环基中的取代基包括氨基，单-、双-及三(C₁-C₆)烷氨基，羟基，氧基，羧基，烷氧基，氯，氟，溴，硝基，-SO₂NH₂，苯基，苄基，乙酰氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基氧基，环烷氧基羰基氧基及羧酰氨基。 (b)羟氨基，肼基，亚胺基及下式的异羟肟酸衍生物 其中R^h和R^J的定义同上； (c)下式的部分： 其中R^h和R^J的定义同上； (d)下式的酰氨基部分 其中R^h和R^J的定义同上； (e)由下式代表的部分： 其中R^h和R^J的定义同上，R^P选自氧和硫； (f)式 的部分，其中R^K代表氢，(C₁-C₃)烷基^＊，(C₁-C₆)链烯基^＊，(C₁-C₆)炔基^＊，杂环基^＊和芳杂基^＊，其中芳杂基及杂环基的定义同上，其中前述烷基、链烯基、炔基、杂环基及芳杂基可任意被R^h和R^J的取代基所取代； (g)式R^aS(O)_n″NH-的部分，其中n″和R^a的定义同上； (h)由下式代表的部分： 其中R^h和R^J的定义同上。 (i)含有由下式代表的酰基的氨基酸或肽的氨基部分：可用下式表示 其中R^h的定义同上；R^m是氢或是氨基酸或肽的一个酰基残基；R^t是氢，苄基，任意被卤素、羟基，氨基，胍基，羧基，苯基，氨基羰基，烷基硫代，羟苯基或杂环基取代的，直链或支链的(C₁-C₆)烷基， (j)式B^--N⁺R₇R₈R₉部分的非环化的季铵盐部分，其中R₇、R₈和R₉可相同或不同，选自于氢、直链或支链(C₁-C₆)烷基，(C₂-C₆)链烯基及取代的(C₁-C₆)烷基，其中的取代基选自羟基，(C₁-C₆)烷氧基，叠氮基，氨基，(C₁-C₆)烷氨基，二(C₁-C₆)烷氨基，胍基，腈基，羧基，亚胺甲基和苯基；另一种情况是，R₇和R₈结合在一起成为-(CH₂)₂X(CH₂)₂，其中X是(CH₂)_w(W是0-2的整数)，氧，硫，NH，NR^h，NOH和NOR^h，B是生理学上可接受的阴离子， (K)一种季铵化的芳杂基，其中的杂芳基部份自必须含有至少一个与生理学上可接受的阴离子相连结的带正电荷的氮，该季铵化的芳杂基可任意地被如上所定义的R^a所取代； (v)或者R₂是通过碳原子相连的选自下列基团的部分； (a)腈基部分，乙炔基部分或式-C≡C-R^a的部分，其中R^a的定义同上； (b)选自下式的部分 其中R^a，R^h和R^J的定义同上； (c)选自-CHF₂，CF₃，-CF₂CF₃，-CH(OCH₃)₂，-CHCl₂和-CHR^hR^J的部分； (F)R₃选自氢；直链或支链的(C₁-C₄)烷基；(C₁-C₄)烷氧甲基；直链或支链的1-(C₁-C₅)脂族酰氧基乙基或甲基；一直链支链或环状1-(C₁-C₆)烷氧羰基乙基或甲基2-苯并[C]呋喃酮亚基；以及选自由锂、钠、钾、铵和四(C₁-C₄)烷基铵所组成的组的水溶性阴离子。