新型的亚甲基双膦酸衍生物的制备方法

摘要

公开了下式I的新型亚甲基双膦酸酯酰胺衍生物的制备方法，其中各基团的定义如说明书所述。还公开了这类化合物的立体异构体，如几何异构体和旋光异构体及其药用盐。

主权项

1、一种制备通式Ⅰ的亚甲基双膦酸酯酰胺衍生物的方法：其中：W¹，W²，W³和W⁴独立地是OR¹基或NR²R³基，其中R¹是氢、低级烷基或甲硅烷基SiR⁴₃，其中R⁴是低级烷基或苯基；R²和R³各自是氢、直链或支链的C₁-C₈烷基或C₂-C₈链烯基、苯基、苄基，或R²和R³基与该氮原子一起形成6元环，其中除氮原子外，可存在一个氧原子，还需符合在条件是在式Ⅰ中，W¹，W²，W³和W⁴基中的一个是羟基，并且W¹，W²，W³和W⁴基中的一个是氨基(NR²R³)，Q¹和Q²独立地是氢、氟、氯、溴或碘，包括这类化合物的立体异构体，如几何异构体和旋光异构体，以及这类化合物的药用盐；其特征在于：a)在式Ⅰ′化合物中(其中Q¹和Q²如前述定义，W¹，W²，W³和W⁴如前述定义，只是不为羟基)，将至少一个酯基OR¹和(或)氨基NR²R³水解成游离羟基，以制备式Ⅰ的偏酰胺或偏酯酰胺衍生物，或b)在式Ⅰ″的亚甲基双膦酸四酸或其偏酯中(它也可以是酰氯形式，其中Q¹和Q²定义如上，W¹-W⁴基为OR¹基，各R¹基中至少有一个是氢，剩下的R¹基定义如上)当化合物Ⅰ″中有一个羟基时，将至少一个酯基OR¹转化为酰胺基；当化合物Ⅰ″中有一个以上的羟基时，将一个游离羟基用合适的胺NHR²R³酰胺化，和(或)将一个酯基转化成酰胺基，以便制备具有至少一个羟基和至少一个胺基的偏酰胺或偏酯酰胺，或c)使式Ⅸ的膦酸酯与相当于式Ⅹ的活化的磷酸酯或膦酸氢酯进行反应其中Y是氢、羟基或卤素或其它离去基团，Z是氢、卤素、酰氧基、磺酰氧基、烷氧基或芳氧基，且W¹-W⁴和Q¹及Q²定义同前，或与相应于式Ⅹ的亚磷酸酯进行反应，或d)使下式双亚膦酸酯化合物(其中W¹-W⁴，Q¹和Q²定义如上)或相应的膦酸氢酯化合物氧化成式Ⅰ化合物，和(或)使得到的式Ⅰ化合物(其中Q¹和(或)Q²是氢)转化成这样的式Ⅰ化合物(其中Q¹和(或)Q²是卤素)，和(或)使得到的式Ⅰ化合物(其中Q¹和(或)Q²是卤素)一-或二-脱卤化成这样的式Ⅰ化合物(其中Q¹和(或)Q²是氢)，和(或)使所得按照式Ⅰ的化合物通过酯化或酯基转移反应、酰胺化或转酰氨基化转化成按照式Ⅰ的另一种化合物，和(或)使得到的偏酰胺或偏酯酰胺酸转化成盐或使得到的盐转化成游离酸。