| 主权项 |
1.一种化学式(II)之化合物,或其医药上可接受之盐 ,其 中之RC_0C代表(i)一种化学式(Ia)之基或(ii)一种化学 式 -X-CORC_3C(Ib)之基;R及R'各自独立地代表氢、碳环 芳基、5- 满基、-(羧基、低烷氧碳醯基、碳环 芳 基甲氧碳醯基、氨基碳醯基或是单一或双一低烷 氨基碳醯 基或三氯甲基)取代的一(低烷基或碳环芳基一低 烷基) ,或-CH-OCO-R''';R''代表氢、低烷基、CC_5C-、C C_6C-或CC_7C-环烷基或碳环芳基,R'''代表低烷基、C C_5C-、CC_6C-或CC_7C-环烷基、碳环芳基或碳环芳基 -低烷基;CORC_3C代表羧基、CC_1C-CC_20C烷氧碳醯基 、(碳环或杂环芳基)-低烷氧碳醯基、(双-低烷基 氨 基、N-低烷基 基、吗基、咯烷基、 啶基或全氢 化氮杂 基)- CC_2C-、CC_3C-或CC_4C-烷氧碳醯基 、以缩酮型态保护的二羟基丙氧碳醯基、5- 满氧 碳醯 基、-(低烷氧碳醯基或双-低烷基氨基碳醯基)- 低 烷氧碳醯基;RC_4C及R'C_4C各自独立地代表氢、低烷 基 、低烷氧基、卤素或三氟甲基;n是0,1或2;X代表一 直接 键、CC_1-2C-烷撑基或CC_2C-烯撑基。2.如申请专利范 围第1项之化合物,其系为式(III)之化 合物或其医药上可接受之盐,或其光学或立体异构 体,其 中RC_0C代表化学式(Ia)及(Ib)基;n是0;RC_4C及R'C_4C 代表氢或CC_1C-CC3C烷氧基;X代表一个直接键,甲撑基 (亚甲基)或乙烯撑基;以及其医药上可接受的单一 、双 一或三-酯类衍生物,其中羧基或亚磷酸基官能基 上的一 个,两个或三个酸性羟基被酯化成医药上可接受的 单-, 双-或三-酯化物。3.如申请专利范围第1项之化合 物,其系为(IIIa)及( IIIb)之化合物或其医药上可接受之盐,其中RC_0C代 表化 学式(Ia)或(Ib)之基;X代表一直接键、甲撑基或乙烯 撑 基;n是0;R''及R'''各自独立地代表氢、CC_1C-CC_20C 直链型或支链型烷基、环己基、环戊基或苯基; CORC_3C 代表羧基;或是CORC_3C代表酯化成医药上可接受的 前驱 药酯类的羧基;而最好是选自CC_1C-CC_20C-烷氧碳醯 基、(碳环或杂环芳基)-甲氧碳醯基、(2-低烷基氨 基)-CC_2C-、CC_3C-或CC_4C-烷氧碳醯基、以缩酮 型态保护的二羟基丙氧碳醯基、(低烷氧碳醯或二 低烷基 氨基碳醯)-甲氧碳醯基、5- 满氧基碳醯基以及1- (低烷醯氧基)-低烷氧碳醯基;RC_ 4C及R'C_4C代表氢 或CC_1C-CC_3C烷氧基。4.如申请专利范围第1项之化 合物,其系为式(IIIc)( IIId),(IIIe)及(IIIf)之化合物或其医药上可接受之盐 ,其中RC_0C代表化学式(Ia)或(Ib)之基;n是0;Ar代表 苯基或由低烷基、低烷氧基、卤素、三氟甲基、 低烷醯氨 基、低烷基硫代基、低烷基亚磺醯基、低烷基磺 醯基或低 烷氧碳醯基等取代的苯基;或是Ar代表5- 满基;RC_5C 代表羟基、低烷氧基、芳基-低烷氧基或二-低烷 基氨基 ;RC_6C代表氢或低烷基;CORC_3C代表羧基;或是CORC_3 C代表酯化成医药上可接受的前驱药酯类的羧基, 而最好 是选自CC_1C-CC_20C-烷氧碳醯基、(碳环或杂环芳基 )-甲氧碳醯基、(二-低烷基氨基)-CC_2C-,CC_3C -或CC_4C-烷氧碳醯基、以缩酮型态保护的二羟基丙 氧 碳醯基、(低烷氧碳醯基或二-低烷基氨基碳醯基)- 甲 氧碳醯基、5- 满氧基碳醯基以及1-(低烷醯氧基) -低烷氧碳醯基;RC_ 4C及RC_4C'各自独立地代表氢或CC _1C-CC_3C烷氧基;X代表一直接键,甲撑基或乙烯撑基 。5.如申请专利范围第1项之化合物,其系为式(IIIc) 之化 合物或其医药上可接受之盐,其中RC_0C代表化学式( Ia) 或(Ib)之基;n是0;Ar代表苯基或是由CC_1C-CC_4C烷基 、CC_1C-CC_4C烷氧基、低烷醯氨基、羧基-甲基、低 烷 氧碳醯基-甲基、N,N-二-低烷基-氨基碳醯-甲基或 三氯甲基等取代的苯基;CORC_3C代表羧基或CC_1C-CC_4 C烷氧-碳醯基;RC_4C及RC_4C'各自独立地代表氢或CC_1 C-CC_3C烷氧基;X代表甲撑、乙撑或乙烯撑等基。6. 如申请专利范围第1项之化合物,其系为式(IIIc)之 化 合物或其医药上可接受之盐,其中RC_0C代表化学式( Ia) 之基;n是0;Ar代表苯基或是由CC_1C-CC_4C烷基取代之 苯基;而RC_4C及R'C_4C各自独立地代表氢或CC_1C-CC_3 C烷氧基。7.如申请专利范围第2项之化合物,其为(S )-对映体。8.如申请专利范围第4项之化合物,其为( S)-对映体。9.如申请专利范围第2项之化合物,其为 (S)-[2-(联 苯)-4-基-1-(四唑-5-基)-乙基氨基]-甲基 膦酸或其医药上可接受之盐;或其医药上可接受之 前驱药 酯。10.如申请专利范围第2项之化合物,其为(S)-[2-( 2 -甲氧基-联苯-4-基)-1-(四唑-5-基)-乙基 氨基]-甲基膦酸或其医药上可接受之盐;或其医药 上可 接受之前驱药酯。11.如申请专利范围第2项之化合 物,其为(S)-[2-(2 '-甲氧基-联苯-4-基)-1-(四唑-5-基)-乙基 氨基]-甲基膦酸或其医药上可接受之前驱药酯。12 .如申请专利范围第2项之化合物,其为(S)-[2-联 苯-4-基-1-(四唑-5-基)-乙基氨基]-甲基膦 酸二苯酯。13.如申请专利范围第2项之化合物,其 为(S)-[2-联 苯-4-基-1-(四唑-5-基)-乙基氨基]-甲基膦 酸单苯酯。14.如申请专利范围第1项之化合物,系 选自下列各化合 物:(S)-3-(联苯-4-基)-2-(亚磷酸基甲基-氨 基)-丙酸或其医药上可接受之盐;(S)-3-(2-甲氧 基-联苯-4-基)-2-(亚磷酸基甲氨基)-丙酸或其 医药上可接受之盐;(S)-4-(联苯-4-基)-3-(亚 磷酸基甲基氨基)-丁酸或其医药上可接受之盐;(S)- 3 -(联苯-4-基)-2-[(二苯基亚磷酸基甲基)-氨 基]-丙酸或其医药上可接之盐;(S)-3-(联苯-4- 基)-2-{[二(乙氧碳醯基甲基)亚磷酸基甲基]- 氨基}丙酸或其医药上可接受之盐。15.一种抑制中 性 内切的医药组成物,包含有效量之 能抑制中性 内切之如申请专利范围第1项之化 合物以 及一种或数种医药上可接受之载体。16.如申请专 利范围第1项之化合物,系用作中性 内切 抑制剂者。17.如申请专利范围第12项之化合物, 系用作中性 内切 抑制剂者。18.如申请专利范围第1项之化合物或 其医药上可接受的 盐,系用来制造抑制中性 内切的医药组成物者 。19.一种制备申请专利范围第1项化合物之方法, 包含(a) 将化学式(IVa)化合物(其中RC_AC代表其中RC_0C'代表(i )一种化学式(Ic)之基或是(ii)一种化学式-X-CORC_3C( Ib)之基;其中RC_1C代表苯基,或由低烷基、低烷氧基 、 卤素或三氟甲基取代之苯基,RC_2C代表氢,RC_4C、CORC _3C、X及n具有前文中所定的意义,而RC_PC代表一种 保护 基)与化学式(IVb)之双取代亚磷酸酯反应(其中Ra及 Ra' 具有如本文中对R及R'所定之意义,除了Ra及Ra'不代 表氢 ,以及Ra及Ra'可以另外代表低烷基或芳基-低烷基以 外 );除去所生成之含Rp的化合物保护基Rp;或是将化学 式 IVa中之该中间产物与三(三甲硅基)亚磷酸酯(P[OSi( CH C_3C)C_3C]C_3C反应,可得到化学式(II)之化合物,其中 R及R'代表氢;或(b)将化学式(Va)化合物(其中R'C_0C代 表化学式(Ic)或(Ib)基,RC_1C、RC_2C、RC_4C、及n具有 前文中所定之意义而RC_pC是一个保护基)与化学式( Vb) 之化合物缩合,(Vb)中RC_bC及RC_bC'代表低烷基或芳基 -低烷基,而Z代表离去基;并由所生成的相对应的含 化 合物之Rp中去除保护基Rp;或(c)为制备化学式(II)化 合 物(其中RC_0C代表化学式(Ia)基),将化学式(VIa)之醯 胺(其中RC_1C、RC_2C、RC_4C及n具有前文中所定的意 义 ;Rb及RbC'C代表低烷基或芳基-低烷基;Rp及RpC'C代表 保护基)与偶氮二羧酸二-低烷酯及三芳基膦反应, 及与 叠氮酸或反应的叠氮化物作用,得到化学式(VIb)之 化合 物,其中RC_1C、RC_2C、RC_4C、n、RC_bC、RC'CC_bC、R C_pC及R'C_pC具有前文中所定之意义;及去除保护基RC _p C及RC'CC_pC;或(d)为制备化学式(II)之化合物(其中RC _0C代表化学式(Ia)基),将化学式(VII)化合物(其中RC _1C、RC_2C、RC_4C、n、R'C_pC、RC_pC及R'C_bC具有前 文中所定之意义)与叠氮酸或反应之叠氮衍生物缩 合,由 生成的三烷基硅或三烷基鍚取代之四唑化物释放 出自由型 的四唑化物;并去除保护基RC'CC_pC;或(e)为制备化学 式(II)之化合物(其中RC_0C代表化学式(Ib)之基),将 化学式(VIIIa)之化合物(其中RC_aC及R'C_aC具有如化学 式(II)中之R及R'所定之意义,而RC_aC及R'C_aC可以另外 代表低烷基或芳基-低烷基)与化学式(VIIIb)化合物( 其中RC_1C、RC_2C、RC_4C、X及CORC_3C具有前文中所定 之意义),在还原氨化条件下缩合;(f)以及将任何前 述 方法中所得到之化合物(其中任一RC_aC、RC_bC、R'C_ bC 代表低烷基或芳基-低烷基)转化成相对应的本发 明的产 物,在其中这些都具有化学式(II)中对R及R'所定之 意义 ;以及在前述方法中,如有暂时性地保护任何干扰 性的反 应基,则去除此类保护基,然后分离所产生的本发 明的化 合物;以及,如有需要,将任何所产生的本发明化合 物转 化成另一种本发明的化合物;及/或,如有需要;转化 自 由膦酸官能基成医药上可接受的酯类衍生物,或转 化所产 生的酯成自由酸或另一种酯衍生物;及/或,如有需 要, 转化他所产生的自由化合物成盐或转化所产生的 盐成自由 |
