| 主权项 |
1.一种制备选自实质上由咯并[3,4-b] 、- 喃并 ,:,) 并[1,2-b] -,,-二酮及-甲基--氧 丙基- 并[1,2-b] --酮构成之群的化合物之方 法,该方法包括将式化合物之-芳基亚醯胺酯部分 用该化 合物之乙炔部分行分子内[4+2]环加成作用之步骤, 此处 :X=OH,OAlClC_2C,Cl,Br,I,F,OR,OSOC_2CCFC_3C 或任何好离去基或HRC_1C=H,OH或OR,此处R为酯保护基 ;RC_2C=H,NOC_2C,带经保护的胺官能;RC_3C=H,CC_2 CHC_5C,或三烷基矽烷基;RC_4C=H或CHC_2CCOOEt;RC_5 C=COOMe或甲苯磺醯基;或RC_4C及RC_5C相联形成经取代 的啶酮IVa:Y=H或Y,RC_1C=-OCHC_2CO-此处:A=H, COOR,或制备E制备E环内酯(C-17)部分的官能;B=H,OH ,类如卤化物的合适的离去基或O(三氟甲烷磺酸酯) 或制 备喜树硷E环内酯部分C-(18-21)的官能度。2.根据申 请专利范围第1项之方法,其中该步骤还包括将 该式IV化合物,对应于式IV之式Ⅲ化合物,在极性溶 剂中 且在有主选自强烷基化剂或能产生O-烷基亚醯胺 酯或亚 醯胺酯的剂,亚醯胺卤,及能使环脱水的亚醯胺衍 生物的 存在下,于约20-85℃加热。3.根据申请专利范围第2 项之方法,其中极性溶剂选自二 氯甲烷,1,2二氯乙烷1,2-二甲氧乙烷四氢 喃,N,N -二甲基醯胺,乙,丙酮及N-甲基咯烷酮。4.根据 申请专利范围第3项之方法,其中极性溶剂为乙 。5.根据申请专利范围第2项之方法,其中温度约60- 85℃ 。6.根据申请专利范围第5项之方法,其中温度约乙 的回 流温度。7.根据申请专利范围第2项之方法,其中强 烷基化剂或能 产生O-烷基亚醯胺酯或亚醯胺酯的剂,亚醯胺卤,或 能 使环脱水的亚醯胺衍生物主选自三氟甲烷磺酸酐, 二甲基 硫酸酯,四氟硼酸烷基氧 ,氯化铝,O- 基三氯乙醯 亚胺酯,三苯基膦/四氯化碳,或三苯基膦/四溴化碳 。8.根据申请专利范围第7项之方法,其中该剂为四 氟硼酸 三甲氧 。9.根据申请专利范围第1项之方法,其中 化合物是1H- 喃并[3C'C,4C'C:6,7] 并[1,2-b] -,,二酮 。10.根据申请专利范围第9项之方法,其中1H- 喃并[ 3C 'C,4C'C:6,7] 并[1,2-b] -,,二酮是喜树硷 同类物。11.根据申请专利范围第10项之方法,其中 喜树硷同类物 是溶于水的喜树硷同类物。12.根据申请专利范围 第11项之方法,其中溶于水的喜树 硷同类物是选自托泼泰坎及伊利诺泰坎。13.根据 申请专利范围第12项之方法,其中溶于水的喜树 硷同类物是托泼泰坎。14.根据申请专利范围第1项 之方法,其中化合物是8-甲 基-7-(氧丙基)- 并[1,2-b] -酮。15.根据申请专利范围 第14项之方法,其中8-甲基-7-( 氧丙基)- 并[1,2-b] -酮是麦匹辛。16.根据申请专利 范围第14项之方法,其中8-甲基-7-( 氧丙基)- 并[1,2-b] -酮是麦匹辛酮。17.一种制备7-(1 ,1-双-烷氧羰基)丙基-8-甲氧羰 基-5,6-二氧 并[1,2-b] -酮之方法,该法包 括将衍生自-羟基-,-氢 并,-b] -酮之三氟甲 磺酸乙烯酯与三级丙二酸酯阴离子偶合。18.一种 制备1H- 喃并(3C'C,4C'C:6,7) 并[1,2 -b] -,,12H)-二酮的方法,该方法包括的步骤有: (a)将式IV化合物之N-芳基亚醯胺酯部分用该化合物 之乙 炔部分行分子内[4+2]环加成形成2-(醋酸酯)取代的 咯 并[3,4-b] ,此处:X=OH,OAlClC_2C,Cl,Br,I,F ,OR,OSOC_2CCFC_3C或任何好离去基或HRC_1C=H,OH或 OR,此处R为酯保护基;RC_2C=H,NOC_2C,带经保护的胺 官能;RC_3C=H,CC_2CHC_5C,或三烷基矽烷基;RC_4C=H 或CHC_2CCOOEt;RC_5C=COOMe或甲苯磺醯基;或RC_4C及R C_5C相联形成经取代的啶酮IVa:Y=OH,OAlClC_2C,Cl ,Br,I,F,OR,OSOC_2CCFC_3C或任何好离去基或H此处 :A=H,COOR,或制备E环内酯羟甲基(C-17)部分之官能 度;B=H,OH,类如卤化物的合适的离去基或O(三氟甲烷 磺酸酯)或制备喜树硷E环内酯部分C-(18-21)的官能 度 ;(b)将该2-(醋酸酯)取代的咯并[3,4-b] 与烷基 丙二酯二酯于-位环化形成5,6-二氢 并[1,2-b] -酮;(c)将该7-羟基-5,6-二氢 并[1,2-b] -酮之-取代的三氟甲磺酸乙烯酯与三级丙二酸酯 阴离 子偶合行成于7-位经取代的(烷基丙二酸酯)二酯之 5,6 -二氢 并[1,2-b] -酮;及(d)将该7-(1,1-双 烷氧羰基)丙基-5,6-二氢 并[1,2-b] -9(11H) 酮转化成1H- 喃并(3C'C,4C'C:6,7) 并[1,2-b ] -,,二酮。19.根据申请专利范围第18项之方法,其 中步骤(a)还包括 将对应于该式IV化合物的式Ⅲ化合物在极性溶剂 中于约20 -85℃在有选自强烷基化剂;能产生O-烷基亚醯胺酯 或 亚醯胺酯的剂;亚醯胺卤;及能环化脱水之亚醯胺 衍生物 之存在下加热。20.根据申请专利范围第19项之方 法,其中极性溶剂选自 二氯甲烷,1,2-二氯乙烷1,2二甲氧乙烷四氢 喃,N ,N-甲基甲醯胺,乙,丙酮及N-甲基咯烷酮。21.根 据申请专利范围第20项之方法,其中极性溶剂为乙 。22.根据申请专利范围第19项之方法,其中温度 约60-85 ℃。23.根据申请专利范围第22项之方法,其中温度 为约乙 的回流温度。24.根据申请专利范围第19项之方法, 其中强烷基化剂或 能产生O-烷基亚醯胺酯或亚醯胺酯的剂,亚醯胺卤, 或 能使环脱水的亚醯胺衍生物选自三氟甲烷磺酸酐, 二甲基 硫酸酯,四氟硼酸烷基氧 ,氯化铝,O- 基三氯乙醯 亚胺酯,三苯基膦/四氯化碳,或三苯基膦/四溴化碳 。25.根据申请专利范围第19项之方法,其中该剂为 四氟硼 酸三甲氧 。26.根据申请专利范围第18项之方法,其 中化合物是喜树 硷同类物。27.根据申请专利范围第26项之方法,其 中喜树硷同类物 是溶于水的喜树硷同类物。28.根据申请专利范围 第27项之方法,其中溶于水的喜树 硷同类物是选自托泼泰坎及伊利诺泰坎。29.根据 申请专利范围第27项之方法,其中溶于水的喜树 硷同类物是托泼泰坎。30.根据申请专利范围第1项 之方法,其中式IV化合物的R C_4C及RC_5C是联到一起形成经取代的啶酮。31.一 种全合成托泼泰坎的方法,该方法包括的步骤有:( a)将式IV化合物之N-芳基亚醯胺酯部分此处X=OH,OHlCl C_2C,Cl,Br,I,F,OR,OSOC_2CCFC_3C或任何好离去 基或HRC_1C=OMe;RC_2C=H;RC_3C=H,;RC_4C=CHC_2C COOEt;及RC_5C=COOMe;或Y=H或Y,RC_1C=-OCHC_2CO- 在极性溶剂中于20-85℃在有强烷化剂或能将醯胺 转化成 其对应的O-烷基亚醯胺酯或亚醯胺酯的试剂,亚醯 胺卤 ,或能起动环脱水化以产生于C-2位经醋酸酯取代的 咯 并[3,4-b] 的强酸如氯化铝之存在下,藉加热式Ⅲ化 合物,对应于式化合物,使与该化合物的未活化的 乙炔部 分行分子内[4+2]环加成作用;(b)将步骤(a)之C-2经取 代的咯并[3,4-b] 的胺基甲酸酯官能用以饱和的 醋 酸水解,制得三环胺;(c)用单烷基丙二醯氯,较佳是 单 甲基丙二醯氯,与该三环胺偶合,制得丙二酸二酯 的半醯 胺;(d)将该丙二酸半醯胺在烷基氧化物之存在下行 狄克 曼缩合制得四环烯醇;(e)制成该四环烠醇之三氟磺 酸乙 醯酯,再将此三氟甲磺酸乙醯酯与三级丙二酸酯离 子偶合 制成7-(1,1-二-特-丁氧羰基)丙基-8-甲氧羰基- 5,6-二氢 并[1,2-b] -酮;(f)于5,6键作1,2 -去氢,制成7-(1,1-二-特-丁氧羰基)丙基-8-甲 氧羰基- 并[1,2-b] -酮;(g)将7-(1,1-二- 特-丁氧羰基)丙基-8-甲氧羰基- 并[1,2-b] -9(11H)酮之8-甲氧羰基还原,继之使C-7位之二酯行 水解脱羧基作用并形成内酯,制得4-乙基-9-甲氧基- 1H- 喃并(3C'C,4C'C:6,7) 并[1,2-b] -, 14(4H,12H)二酮;(h)于该4-乙基-9-甲氧基-1H- 喃并(3C'C,4C'C:6,7) 并[1,2-b] -,,二酮 的环羰基形成三级醇制得-甲氧基喜树硷;(i)裂 解该 10-甲氧基喜树硷之甲基醚制得10-羟基喜树硷;及(j) 与N,N,NC'C,NC'C-四甲基二胺基甲烷(BDAM)反应使10 -羟基喜树硷于9-位烷基化制得托泼泰坎。32.根据 申请专利范围第31项之方法,其中极性溶剂选自 二氯甲烷,1,2-二氯乙烷,1,2-二甲氧乙烷四氢 喃 ,N,N-二甲基甲醯胺,乙,丙酮及N-甲基咯烷酮 。33.根据申请专利范围第32项之方法,其中极性溶 剂为乙 。34.根据申请专利范围第19项之方法,其中温度 约60-85 ℃。35.根据申请专利范围第34项之方法,其中温度 为约乙 的回流温度。36.根据申请专利范围第31项之方法, 其中强烷基化剂或 能产生O-烷基亚醯胺酯或亚醯胺酯的剂,亚醯胺卤, 或 能使环脱水的亚醯胺衍生物是选自三氟甲烷磺酸 酐,二甲 基硫酸酯,四氟硼酸烷基氧 ,氯化铝,O- 基三氯乙 醯亚胺酯,三苯基膦/四氯化碳,或三苯基膦/四溴化 碳 。37.根据申请专利范围第32项之方法,其中该剂为 四氟硼 酸三甲氧 。38.一种制备缺少内酯E环的喜树硷同 类物的方法,该法包 括的步骤有:(a)将式IV化合物之N-芳基亚醯胺酯部 分此 处:X=OH,OAlClC_2C,Cl,Br,I,F,OR,OSOC_2CCFC_ 3C或任何好离去基或HRC_1C=H,OH或OR,此处R为酯保护 基;RC_2C=H,NOC_2C,或经保护的胺官能;RC_3C=H,CC _2CHC_5C,或三烷基矽烷基;RC_4C=H或CHC_2CCOOEt;RC _5C=COOMe或甲苯磺醯基;或RC_4C及RC_5C相联形成经取 代的啶酮IV:Y=H或Y,RC_1C=-OCHC_2CO-此处:A=H ,COOR,或制备E环内酯羟甲基(C-17)部分之官能度;B= H,OH,类如卤化物或O(三氟甲烷磺酸酯)的合适的离 去基 或O(三氟甲烷磺酸酯)或制备喜树硷E环内酯部分C-( 18- 21)的官能度;与该化合物之乙炔部分行分子内[4+2] 环加 成形成2-(醋酸酯)取代的咯并[3,4-b] ;(b)将该2 -取代的咯并[3,4-b] 环化形成-羟基-,-二氢 并[1,2-b] -酮;(c)将该7-羟基-5,6-二氢 并[1,2-b] -酮之-取代的三氟甲磺酸乙烯酯衍 生物与三级丙二酸酯阴离子偶合行成7-位经取代 的(烷基 )丙二酸酯二酯之5,6-二氢 并[1,2-b] -酮;(d )将7-(1,1-双烷氧羰基)丙基-8-甲氧羰基-5,6- 二氢 并[1,2-b] -酮转化成- 喃并,:, 并,- -3,14(4H,12H)二酮之内酯E环,较佳是喜树 硷同类物;及(e)视终步骤之选择,排除二氧化碳以 打开 该喜树硷同类物之E环,制得无内酯E环的喜树硷同 类物, 较佳是麦匹辛或麦匹辛酮。39.根据申请专利范围 第38项之方法,其中无内酯E环的喜 树硷同类物8-甲基-7-(氧丙基)- 并[1,2-b] -酮。40.根据申请专利范围第39项之方法,其中8-甲 基-7-( 氧丙基)- 并[1,2-b] -酮为麦匹辛。41.根据申请专利 范围第39项之方法,其中8-甲基-7-( |
