抑制自然杀伤细胞活性的强啡肽A

摘要

本发明提供了一种抑制哺乳动物天然杀伤(NK)细胞的细胞毒性活性的方法。本发明方法包括给需要治疗的个体施用一种多肽，该多肽含有相应于强啡肽A或强啡肽A类似物(包括酰胺氏类似物)的氨基酸顺序，其用量足以抑制NK细胞的细胞毒性活性。本发明对于进行基因治疗的、被病毒或含有治疗基因的类病毒载体感染的那些个体是特别有用的。本发明对帮助移植组织的受体和串有自身免疫疾病的个体也都是有用的。

主权项

1、一种抑制需要治疗个体的哺育动物NK细胞的细胞毒性活性的方法，其中包括给个体施用具有下述结构的强啡肽A肽： Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa 15 -Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa 1015 其中1位氨基酸选自由酪氨酸、m-酪氨酸和二羟基苯丙氨酸(多巴)组成的组中； 2、3、15和16位是选自于由甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺和α-氨基异丁酸(AIB)组成的组中的中性氨基酸； 4位是选自于由苯丙氨酸、酪氨酸、α-甲基苯基丙氨酸和其中苯环由对位取代的斥电子基如卤素或硝基取代的苯丙氨酸组成的组中的氨基酸； 5和14位是选自于由亮氨基酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和蛋氨酸组成的组中的非极性(疏水的)氨基酸； 6、7、9、11和13位是选自于由精氨酸、赖氨酸、组氨酸、高精氨酸或鸟氨酸组成的组中的负电荷氨基酸，并且其中9位的氨基酸也可以是脯氨酸； 8和12位是选自于由酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和赖氨酸组成的碱性或中性氨基酸组中的氨基酸； 10位是选自于由硫代脯氨酸、3，4-二氢脯氨酸、4-羟基脯氨酸、脯氨酸和哌可酸组成的组中的碱性氨基酸或脯氨酸类似物； 其中氨基酸选自d和l型；并且其中强啡肽A肽的羧基末端具有下式： 式中aa是第n个氨基酸的侧链，n是强啡肽A多肽中的氨基酸总数；并且R₁和R₂是相同的或不同的，它们是氢、C_1-4烷基、选择性取代的苯甲基，或者当R₁和R₂之一是含氮部分如酰肼时，则另一个则是氢，还有， 其中强啡肽A肽的氨基酸共价结合在一起的肽链具有下述结构： 式中R₃是选自于氢或C_1-4烷基，并且式中的烷基是直链或支链的； 并且其中强啡肽A肽选择性地包括11位、最高到并包括17位的氨基酸； 以及其中强啡肽A肽以足以调节NK细胞的细胞毒性活性的量施用。