| 主权项 |
1.具下式(Ⅰ)之化合物以及其药理上可被接受的加 成盐类 或其各种立体异构物,其中-AC^1C=AC^2C-AC^3C=AC^ 4C-代表下式之双价基此(a-1)至(a-5)之基上之一或两 个氢原子,可各自独立被卤素,CC_1-6C烷基,CC_1-6C烷 氧基或羟基所取代,R代表氢或CC_1-4C烷基;RC^1C代表 氢,CC_1-4C烷基或羟基CC_1-4C烷基;m为1或2;D代表 CC_1-4C伸烷基;B代表NRC_2C,CHC_2C,O,S或SO,其中 ,RC^2C为氢或CC_1-4C烷基;n为0,1或2;L代表氢; CC_1-4C烷基;环己基;丙烯基;3-苯基丙烯基;CC_1-4 C烷氧基羰基;或代表下式之基:各个Alk各别代表CC_1 -4 C伸烷基;RC^3C代表氰基,苯基,羟基苯基,CC_1-4C烷 氧基苯基,3,4,5-三甲氧基苯基,啶基,吩基,- 甲基--恶唑基,,-二氢--乙基--氧撑--四唑基 ,2,3-二氢-6-甲基-3-氧撑 基,2-氧撑-3- 恶唑烷基,2-(胺基或甲基胺基)-3,4-二氢-3,6- 二甲基-4-氧撑-5-嘧啶基,2-氧撑-2H-1-苯并 喃基,3,7-二氢-1,3-二甲基-2,6-二氧撑-1H- 嘌呤-7-基,1,2,3,4-四氢-2,4-二氧撑唑 基 ,,-二氢--氧撑--苯并咪唑基或下式之基Y代表NH ,O或S;RC^4C代表氢,CC_1-4C烷基,卤代苯基,啶基 ,卤代啶基,嘧啶基,1,4-二氢-2,4-二氧代-3( 2H)-嘧啶基,1,4-二氢-4-氧代嘧啶基, 基,卤 代 基,1-甲基咪唑基,唑基,-胺基或-甲基-, ,-二唑基,6-嘌呤基或咪唑并[4,5-c]啶基;ZC^1 C及ZC^2C各自独立代表O,NH或一直接键;X代表O或S;RC ^5C代表氢,CC_1-4C烷基,胺基苯基,CC_1-4C烷基苯基 ,啶基,嘧啶基,胺基啶基,胺基 基,1-甲基 咯基, 喃基或1-甲基 基;且RC^6C代表苯基。2.根据 申请专利范围第1项之化合物,其中,R代表氢;m 为1;且RC^1C代表氢或CC_1-4C烷基。3.根据申请专利范 围第1项之化合物,其中,-AC^1C=AC ^2C-AC^3C=AC^4C-代表具式-CH=CH-CH=CH-(a-1 )或-N=CH-CH=CH-(a-2)之双价基,于此(a-1)基中 之一个氢原子可被卤素,CC_1-6C烷氧基或羟基所取 代,R 代表氢或甲基;RC^1C代表氢,甲基或羟甲基;m为1或2; D代表CHC_2C;B代表NH,NCHC_3C,CHC_2C,O,S或SO;n 为0,1或2;L代表氢;CC_1-4C烷基;环己基;丙烯基,3 -苯基丙烯基;CC_1-4C烷氧基羰基或下式之基:各Alk分 别代表CC_1-4C伸烷基;RC^3C代表苯基,羟苯基,CC_1-4 C烷氧基苯基,3,4,5-三甲氧基苯基,啶基,吩基, -甲基--恶唑基,,-二氢--乙基-5-氧撑-1H- 四唑基,2,3-二氢-6-甲基-3-氧撑 基,2-氧 撑-3-恶唑 基,2-(胺基或甲基胺基)-3,4-二氢- 3,6-二甲基-4-氧撑-5-嘧啶基,2-氧撑-2H-1- 苯并喃基,3,7-二氢-1,3-二甲基-2,6-二氧撑 -1H-嘌呤-7-基,2,3-二氢-2-氧撑-1-苯并咪 唑基或下式之基Y代表NH,O或S;RC^4C代表氢,CC_1-4C 烷基,卤代苯基,啶基,卤代啶基,嘧啶基,1,4- 二氢-2,4-二氧撑-3(2H)-嘧啶基,1,4-二氢-4- 氧撑嘧啶基, 基,卤代 基,1-甲基咪唑基,唑 基,-胺基-,,-二唑基,-嘌呤基或咪唑并,-啶 基;与各自独立代表,NH或一直接键;X代表O或S;RC^5C 代表氢,CC_1-4C烷基,胺基苯基,CC_1-4C烷基苯基, 啶基,胺基啶基,胺基 基,1-甲基咯基, 喃 基或1-甲基 基;且RC^6C代表苯基。4.根据申请专利 范围第3项之化合物,其中的-AC^1C=AC ^2C-AC^3C=AC^4C-代表下式-CH=CH-CH=CH-(a-1 )或-N=CH-CH=CH-(a-2)之双价基,R代表氢;恶唑 基部分的分子式为B代表NH,S或CHC_2C;n为1;L代表氢 ,CC_1-4C烷基,丙烯基,3-苯基丙烯基或下式之基:各 Alk分别代表CC_1-3C伸烷基;RC^3C代表苯基,4-甲氧基 苯基,4-羟苯基,啶基,吩基,,-二氢--乙基- -氧撑-H-四唑基,2-氧撑-2H-1-苯并喃基,2- (胺基-或甲基胺基)-3,4-二氢-3,6-二甲基-4- 氧撑-5-嘧啶基或下式之基Y代表NH或O;RC^4C代表嘧啶 基,5-胺基-1,3,4-二唑基,- 基,咪唑并[4, 5-c]啶基或1,4-二氢-4-氧撑-2-嘧啶基;RC^5C 代表胺基 基或喃基;ZC^2C代表O;且RC^5C代表氢。5. 根据申请专利范围第1项之化合物,其中,该化合物 为1 -2-[甲基-5-恶唑基)甲基]-N-(1-甲基-4- 啶 基)-1H苯并咪唑-2-胺,以及其药理上可被接受的加 成 盐。6.一种抗过敏的药学组成物,其含有有效于抗 过敏之剂量 ,根据申请专利范围第1.2.3.4或5项之化合物为 活性成分,及药学上可接受的载剂。7.一种制备如 申请专利范围第1.2.3.4或5项之化 合物的方法,特点为a)将式(Ⅱ)中间体,其中,W代表 一 反应性释离基例如,卤素,如,氯,溴或碘;CC_1-6C- 烷氧基,CC_1-6C-烷硫基,芳氧基或芳硫基,且XC^1C代 表O,S,或NH,与式(Ⅲ)经取代之二胺在一反应惰性溶 剂 中,例如,烃,如苯,己烷等,醚,如1,1′-氧基双乙 烷,四氢 喃等;酮,如,2-丙酮,2-丁酮等;醇,如 ,甲醇,乙醇,2-丙醇,1-丁醇等,卤化,烃,如三氯 甲烷,二氯甲烷等;有机酸,如,醋酸,丙酸等;双极性 对质子为惰性之溶剂,如N,N-二甲基甲醯胺,N,N-二 甲基乙醯胺等;或此等溶剂之混合物中进行反应, 而制得 式(Ⅰ)之化合物,或选择地制得式(Ⅱ-a)之化合物其 可 藉着用烷基卤化物,金属二氧化物或金属盐处理, 而环化 成式(Ⅰ)化合物;b)将式(Ⅳ)中间体其中,当B不为CHC_ 2 C时,M为氢,或当B代表CHC_2C时,M代表硷金属或硷土金 属,与下式之中间体其中,W代表一反应性释离基,例 如 ,卤素,如,氯,溴或碘;CC_1-6C-烷氧基,CC_1-6C- 烷硫基,芳氧基或芳硫基,在一反应-惰性溶剂中,例 如 ,芳族烃,如苯,甲基苯等;醚,如,1,4-二烷,,′ -氧基双乙烷,四氢 喃等;卤化烃,如三氯甲烷等;N ,N-二甲基甲醯胺,N,N-二甲基乙醯胺;硝基苯;二 甲亚;-甲基--咯烷酮等中,且当为氢时,该溶剂亦 可为1-6C-烷醇,如,甲醇,乙醇,1-丁醇等;酮,如 ,2-丙酮,4-甲基-2-戊酮等;选择地在一硷,例如 ,硷金属碳酸盐或碳酸氢盐,如,碳酸钠,碳酸氢钠等 ; 氢化钠;或有机硷,如N,N-二乙基乙胺或N-(1-甲基 乙基)-2-丙胺存在之下进行反应;c)将式(Ⅵ)中间体 其 中WC^1C代表一反应性释离基,例如,卤素,如,氯,溴 等;或一磺醯氧基,如,甲烷磺醯氧基,4-甲基苯磺醯 氧基等,与式(Ⅶ)中间体其中的M与B之定义同于式( Ⅳ)中 之定义;在一反应-惰性溶剂中,例如,芳族烃,如苯, 甲基苯等;醚,如,1,4-二烷,,′-氧基双乙烷,四 氢 喃等;卤化烃,如三氯甲烷等;N,N-二甲基甲醯胺 ,N,N-二甲基乙醯胺;硝基苯;二甲亚;-甲基-- 咯烷酮等中,且当为氢时,该溶剂亦可为1-6C-烷醇, 如 ,甲醇,乙醇,1-丁醇等;酮,如,2-丙酮,4-甲基 -2-戊酮等;选择地在一硷,例如,硷金属碳酸盐或碳 酸氢盐,如,碳酸钠,碳酸氢钠等;氢化钠;或有机硷, 如N,N-二乙基乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺存在 之下进行反应;d)将式(XV)中间体用式(XIV)的烷基化 试 剂其中,W′代表一释离基,例如,卤素,如,氯,溴等 ;或一磺醯氧基,如,甲基磺醯氧基,4-甲基磺醯氧基 等,于一反应惰性溶剂中,例如,水;-芳族烃,如,苯 ,甲苯,二甲苯等;-烷醇,如,甲醇,乙醇,1-丁醇 等;-酮,如,2-丙酮,4-甲基-2-戊酮等;-醚, 如四氢 喃,1,4-二烷,,′-氧基双乙烷等;-双极 性对质子为惰性之溶剂,如N,N-二甲基甲醯胺,N,N- 二甲基乙醯胺,二甲亚,硝基苯,-甲基--咯烷酮等 ,或此等溶剂之混合物中,在-硷,例如,─硷金属或 硷 土金属碳酸盐,碳酸氢盐,烷醇化物,氢化物,醯胺化 物 ,氢氧化物或氧化物,如,碳酸钠,碳酸氢钠,碳酸钾, 甲醇钠,乙醇钠,特丁醇钾,氢化钠,醯胺化钠,氢氧 化 钠,碳酸钙,氢氧化钙,氧化钙等;或一有机硷,例如, 胺,如,N,N-二乙基乙胺,N-(1-甲基乙基)-2-丙 胺,4-乙基吗 ,啶等,存在之下予以N-烷基化,e) 将其L代表苄基的式(Ⅰ)化合物,用CC_1-6C烷基氯甲 酸酯 处理,而转变成其L代表CC_1-6C烷氧羰基的式(Ⅰ)化 合物 ;f)在酸性或硷性的水性介质中,将其L代表CC_1-6C烷 氧 基羰基的式(Ⅰ)化合物进行水解,得到式(Ⅰ-e)的化 合 物g)将式(Ⅰ-e)之化合物用式LC^1C-WC^1C(XVI)的烷基 化试剂,其中,LC^1C之定义同于L之定义,但不代表氢, 于一反应-惰性溶剂中,例如,水;一芳族烃,如,苯, 甲苯,二甲苯等;一烷醇,如,甲醇,乙醇,1-丁醇等 ;一酮,如,2-丙酮,4-甲基-2-戊酮等;一醚,如 四氢 喃,1,4-二烷,,′-氧基双乙烷等;一双极性 对质子为惰性之溶剂,如N,N-二甲基甲醯胺,N,N-二 甲基乙醯胺,二甲亚,硝基苯,-甲基--咯烷酮等; 或此等溶剂之混合物中,在一硷,例如,一硷金属或 硷土 金属碳酸盐,碳酸氢盐,烷醇化物,氢化物,醯胺化物 , 氢氧化物或氧化物,如,碳酸钠,碳酸氢钠,碳酸钾, 甲 醇钠,乙醇钠,特丁醇钾,氢化钠,醯胺化钠,氢氧化 钠 ,碳酸钙,氢氧化钙,氧化钙等;或一有机硷,例如,胺 ,如,N,N-二乙基乙胺,N-(1-甲基乙基)-2-丙胺 ,4-乙基吗 ,啶等,存在之下予以N-烷基化,而制 得式(Ⅰ-d)化合物h)将式Ⅰ-化合物用式=的试剂,其 中,代表包括下列双价基:CC_3-6C环伸烷基,CC_1-12C 伸烷基,RC^3C-CC_1-6C伸烷基,RC^4C-Y-CC_1-6C伸 烷基或--=--1-6C伸烷基,在一反应惰性溶剂中,例 如,水,CC_1-6C烷醇,如,甲醇,乙醇,2-丙醇等;醚 ,如,1,4-二烷等;卤代烃,如,三氯甲烷等;双极性 对质子为惰性之溶剂,如N,N-二甲基甲醯胺,N,N-二 甲基乙醯胺,二甲亚等;或此等溶剂之混合物中,有 氢气 及氢化反应催化剂存在下,予以进行还原性-烷基 化,制 得式Ⅰ--化合物i)将式(Ⅰ-d-3)化合物用式RC^4-aC -WC^1C(XVIII)的试剂,其中,RC^4-aC代表Hat中的芳基 ,在一反应惰性溶剂中,例如,一芳族烃,如苯,甲苯, 二甲苯,一酮,如,2-丙酮,4-甲基-2-戊酮;一醚 ,如,1,4-二烷,,′-氧代双乙烷,四氢 喃;-双 极性对质子为惰性之溶剂,如,N,N-二甲基甲醯胺;N ,N-二甲基乙醯胺;二甲亚;硝基苯;-甲基--咯 烷酮等中,选择地在一硷,例如,硷金属碳酸盐,或碳 酸 氢盐,氢化钠或有机硷,例如,N,N-二乙基乙胺或N-( 1-甲基乙基)-2-丙胺存在下,予以烷基化,制得式(Ⅰ -d-2)之化合物j)将式RC^4C-a-Y-H(XIX)的中间物, 用式(Ⅰ-d-4)的化合物,在一反应惰性溶剂中,例如, 一芳族烃,如苯,甲苯,二甲苯,一酮,如,2-丙酮,4 -甲基-2-戊酮;一醚,如,1,4-二烷,,′-氧代 双乙烷,四氢 喃;-双极性对质子为惰性之溶剂,如, N,N-二甲基甲醯胺;N,N-二甲基乙醯胺;二甲亚;硝 基苯;-甲基-2-咯烷酮等中,选择地在一硷,例如 ,硷金属碳酸盐,或碳酸氢盐,氢化钠或有机硷,例如 , N,N-二乙基乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺存在下 ,予以烷基化,而制得式(Ⅰ-d-2)化合物k)将式(Ⅰ-d -7)化合物,与式RC^5C-N=C=ZC^2C(XXII)的试剂,其 中,ZC^2C代表O或S,在一反应惰性溶剂中,例如,醚, 如四氢 喃等,一卤代烃,如,三氯甲烷等中,进行反 应 ,制得式(Ⅰ-d-6)化合物,l)制得式(Ⅰ-d-7)化合物 与式R5-C(=X)-OH(XXIII)的试剂或其具反应性的衍生 物在一反应惰性溶剂中,例如,醚,如四氢 喃,卤代 烃 ,如,二氯甲烷,三氯甲烷,一双极性对质子为惰性之 溶 剂等中进行反应m)将式Ⅰ-化合物与式-2-6C伸烷基-H ( XXIV)的烯类,其中,LC^3C代表芳基,Het或式--=- 之基,在一反应惰性溶剂中,例如,一酮,如,2-丙酮 ,4-甲基-2-戊酮;一醚,如,四氢 喃;1,1′-氧 代双乙烷,一醇,如甲醇,乙醇,1-丁醇,一双极性对 质子为惰性之溶剂,如,N,N-二甲基甲醯胺;N,N-二 甲基乙醯胺等中,进行反应,而制得式Ⅰ--化合物n) 将 式(Ⅰ-e)化合物与式(XXV)的环氧化物其中,RC^12C代表 氢,CC_1-4C烷基,或式RC^6C-O-CHC_2C-之基,在一 反应惰性溶剂中,例如,一酮,如,2-丙酮,4-甲基- 2-戊酮;一醚,如,四氢 喃;1,1′-氧代双乙烷, 一醇,如甲醇,乙醇,1-丁醇,一双极性对质子为惰性 之溶剂,如,N,N-二甲基甲醯胺;N,N-二甲基乙醯胺 等中,进行反应,而制得式(Ⅰ-d-10)化合物且若需要 ,可将式(Ⅰ)化合物以酸或硷处理,而转换成具疗效 的活 性无毒加成盐类型;或相反地,将此盐分别以硷或 酸处理 |
