17位取代11β-取代芳香基-4，9-雌甾二烯类化合物的全合成法

摘要

本发明涉及17位取代11β-取代芳香基-4，9-雌甾二烯类化合物的全合成法。本法以β-萘酚为起始原料，采用啤酒酵母(Saccharomyces Cerevisiae)将中间体缩合物(II)手征性还原为3-甲氧基-8，14-开环-1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-17β-醇-14-酮(III)，采用4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(VIII)为中间起始物，最后得到17位取代11β-取代芳香基-4，9-雌甾二烯类化合物，包括11β-[4-(N，N-二甲氨基)-苯基]-17α-(1-丙炔基)-4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(XIV)。本合成路线比半合成路线的步骤较短，总收率高，成本较低，工艺优化，便于生产，具有工业化实用价值，用作终止早孕药物。

主权项

1、17位取代11β-取代芳香基-4，9-雌甾二烯类化合物的全合成法，以β-萘酚为起始原料，按照18-甲基炔诺酮的生产方法得到萘满烯醇(Ⅰ)，其特征在于：采用啤酒酵母(SaccharomycesCerevisiae)将3-甲氧基-8，14-开环-1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-14，17-二酮(Ⅱ)手征性还原为3-甲氧基-8，14-开环-1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-17β-羟基-14-酮(Ⅲ)，采用4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)为中间起始物制备5(10)，9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮3-缩酮(Ⅹ)，最后得到17位取代11β-取代芳香基-4，9-雌甾二烯类化合物，步骤如下： a)萘满烯醇(Ⅰ)与甲基环戊二酮在弱酸性条件下，加成缩合得3-甲氧基-8，14-开环-1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-14，17-二酮(Ⅱ)； b)用啤酒酵母(SaccharomycesCerevisiae)将3-甲氧基-8，14-开环-1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-14，17-二酮(Ⅱ)手征性还原为3-甲氧基-8，14-开环-1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-17β-羟基-14-酮(Ⅲ)； c)3-甲氧基-8，14-开环-1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-17β-羟基-14-酮(Ⅲ)在强酸催化下，在醋酐中环合，得3-甲氧基-17β-乙酰氧基-1，3，5(10)，8，14-雌甾五烯(Ⅳ)； d)在所说的化合物(Ⅳ)中加催化剂最好是活性镍，直接催化氢化，得到3-甲氧基-17β-乙酰氧基-1，3，5(10)，8-雌甾四烯(Ⅴ)； e)使所说的化合物(Ⅴ)经锂氨还原得1，4-二氢-3，17β-雌二醇3-甲醚(Ⅵ)； f)使上述化合物(Ⅵ)经弱酸水解得5(10)-雌甾烯-17β-醇-3-酮(Ⅶ)； g)使上述化合物(Ⅶ)在吡啶中与过溴吡啶盐反应，生成所需关键中间起始物4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)； h)将4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)在强酸催化下，与二元醇在60～100℃缩酮化同时双键移位得5(10)、9(11)-雌甾二烯-17β-羟基-3-酮3-缩酮(Ⅸ)； i)将上述化合物(Ⅸ)用异丙醇、环已酮进行沃氏氧化，介质为苯、甲苯等芳香烷烃或卤代烷烃，反应温度50～100℃，得5(10)，9(11)-雌甾二烯-3，7-二酮3-缩酮(Ⅹ)，该化合物(Ⅹ)经格氏反应17位烷基化得到化合物Ⅺ，该化合物Ⅺ在弱碱性和六氟丙酮或六氯丙酮催化下，与双氧水在-5～25℃下反应15～30小时，使5(10)位双键发生区域选择和立体选择氧桥化，得到5(10)氧桥物Ⅻ，上述Ⅻ化合物在一价铜离子如氯化亚铜催化下，在11位进行异常格氏加成，加成反应温度为-10～30℃，得到化合物ⅩⅢ； 或者：5(10)，9(11)-雌甾二烯-17β-羟基-3-酮3-缩酮(Ⅸ)先进行5(10)双键氧桥化，11位异常格氏加成，17位羟基沃氏氧化，17位格氏加成烷基化得到化合物ⅩⅢ； j)将上述化合物ⅩⅢ于10～80℃、在醋酸中或以强酸催化，在醇中脱水去保护基得到目的物ⅪⅤ包括11β-(4-NN-二甲基氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(ⅪⅤ)。