制备氢化芴衍生物的方法

摘要

新的如式(1)的氢化芴衍生物和其盐，具有优良的改善血缺氧和含氧低症状及伴随的综合症的活性，该衍生物用作大脑激活剂，由缺氧造成的心律不齐和心脏病等的预防药。所述氢化芴衍生物和其盐具有清除活性氧基团的作用，因而可用作由形成过量活性氧基团所引起的各种紊乱和疾病的预防和治疗剂。还可用作脂肪和油的抗氧化剂。还可促进中枢神经系统吸收高亲合性胆碱和/或释放乙酰胆碱，因而可作为胆碱能神经系统的激活剂。

主权项

1、一种制备式(1)的氢化芴衍生物的方法，其中R¹是其团(其中R⁵和R⁶各自相同或不同，是氢，C₃-C₈环烷基，C₂-C₆链烯基，C₂-C₆炔基，苯基，苯基-C₁-C₆烷基，未取代的C₁₁-C₈烷基，被羟基取代的C₁-C₈烷基，未取代的C₁-C₆烷酰基，被卤原子取代的C₁-C₆烷酰基，未取代的哌啶基，被苯基-C₁-C₆烷基取代的哌啶基，未取代的哌啶基-C₁-C₆烷基，被苯基-C₁-C₆烷基取代的哌啶基-C₁-C₆烷基，未取代的吡咯烷基-C₁-C₆烷基，被C₁-C₆烷基取代的吡咯烷基-C₁-C₆烷基，吡啶羰基，或-CO-A-基团，((其中A是C₁-C₆亚烷基；R^5a和R^6a各自相同或不同，是氢原子或C₁-C₆烷基而且R^5a和R^6a与相邻的键合的氮原子一起，在有或没有另外的氮原子或氧原子参加下，形成饱和的5元或6元杂环基，所述杂环基可具有由下组选出的1-3个取代基，C₁-C₆烷基，C₂-C₆链烯基，C₂-C₆炔基，未取代的苯基和被从卤原子和C₁-C₆烷氧基中选出的1-3取代基取代的苯基))；再者，所述R⁵和R⁶与相邻的键合的氮原子一起，在有或没有另外的氮原子或氧原子参加下，形成饱和的5元或6元杂环，所述杂环可含有氧代基作为取代基)，或基团(其中B是C₁-C₆亚烷基，R²⁵和R²⁶各自相同或不同，是氢原子，未取代的C₁-C₆烷基，以C₁-C₆烷酰氨基，羧基，氨基甲酰基或羟基作为取代基的取代的C₁-C₆烷基，吡啶基-C₁-C₆烷基，未取代的吡咯烷基C₁-C₆烷基，以C₁-C₆烷基取代的吡咯烷基C₁-C₆烷基，或呋喃基-C₁-C₆烷基，再者，R²⁵和R²⁶与相邻的键合的氮原子一起，在有或没有另外的氮原子或氧原子参加下，形成饱和的5元或6元杂环基，所述的杂环基可具有由下组中选出的1-3个取代基，C₁-C₆烷基，氨基，被C₁-C₆烷基取代的氨基，未取代的苯基，和具有由C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基和卤原子中选出的1-3个取代基的取代苯基)；R²是氢原子，C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基；R³是氢原子，C₁-C₆烷基，卤原子，C₂-C₆链烯基，苯基-C₂-C₆链烯基，硝基，C₃-C₈环烷基-C₁-C₆烷基，苯基-C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷硫基，C₁-C₆烷硫基-C₁-C₆烷基，氰基，C₁-C₆烷酰基，羧基，羟基，氨基-C₁-C₆烷基，以C₁-C₆烷基作为取代基的氨基-C₁-C₆烷基，C₃-C₈环烷基，在环烷基环上有一个双键的C₃-C₈环烯基，氨基和以C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷酰基作为取代基的氨基；n是0至3的整数；在氢化芴骨架上4a与9a位之间的碳一碳键是单键或双键，若其为双键时，则R²不应在该骨架的9a位上被取代，该方法包括(a)制备由下式所示氢化芴化合物的方法，其中R²，R³，n和氢化芴骨架4a和9a之间的碳-碳键的定义同上，E是氨基或式-(B)mCH₂NH₂基团(其中B和m的定义同上)，包括：将由下式代表的氢化芴化合物还原而制成，其中R²，R³，n和氢化芴骨架上4a与9a位之间的碳-碳键的定义同上，D是式=N-OH基团或式-(B)m-CH=N-OH基团(其中B和m的定义同上)；(b)制备由式(104)代表的氢化芴化合物的方法，其中R²，R³，n，A，R^5a，R^6a和氢化芴骨架上4a与9a位之间碳-碳键的定义同上，包括：将由式(103)所代表的氢化芴化合物其中R²，R³，n，A和氢化芴骨架上4a与9a位之间碳-碳键的定义同上，X是卤原子，与由式(5)所代表的化合物相反应而制成，其中R^5a和R^6a的定义同上；(d)制备由式(107)代表的氢化芴化合物的方法，其中R²，R³，n，和氢化芴骨架上4a与9a位之间的碳-碳键的定义同上；R⁸是未取代的C₁-C₆烷酰基，被卤原子取代的C₁-C₆烷酰基，或吡啶羰基，R⁹是式-CO-A-的基团(其中A，R^5a，R^6a的定义同上)，将由式(106)代表的氢化芴化合物其中R²，R³，n，R⁹和氢化芴骨架上4a与9a位之间的碳-碳键的定义同上，与由式(7)所代表的化合物其中R⁸的定义同上相反应而制成，再者，所述的由式(106)代表的氢化芴化合物可以由水解式(107)代表的氢化芴化合物来制备；(e)制备由下式代表的氢化芴化合物的方法，其中R²，R³，n和氢化芴骨架上4a和9a位之间的碳-碳键的定义同上，L是式基团(其中R⁹的定义同上，R¹⁰是C₃-C₈环烷基，C₂-C₆链烯基，C₂-C₆炔基，苯基-C₁-C₆烷基，未取代的C₁-C₈烷基，被羟基取代的C₁-C₈烷基，未取代的哌啶基，被苯基-C₁-C₆烷基取代的哌啶基，未取代的哌啶基-C₁-C₆烷基，被苯基-C₁-C₆烷基取的哌啶基-C₁-C₆烷基，未取代的吡咯烷基-C₁-C₆烷基，或被C₁-C₆烷基取代的吡咯烷基-C₁-C₆烷基)，或式基团(其中R²⁷是氢原子，未取代的C₁-C₆烷基，以C₁-C₆烷酰氨基，羟基，氨甲酰基或羟基为取代基的取代的C₁-C₆烷基，吡啶基-C₁-C₆烷基，未取代的吡咯烷基-C₁-C₆烷基，被C₁-C₆烷基取代的吡咯烷基-C₁-C₆烷基，或呋喃基-C₁-C₆烷基，R²⁸与前述的R²⁷的定义相同，只排除氢原子)，将由下式代表的氢化芴衍生物其中R²，R³，n和氢化芴骨架上4a与9a位之间的碳-碳键的定义同上；G是-NHR⁹(其中R⁹的定义同上)或是-B-NHR²⁷)其中B和R²⁷的定义同上)，与由下式代表的化合物反应而制成，其中M的定义同在R²⁸和R¹⁰中的定义，X¹是氢原子，如果G是-NHR⁹，M就是R¹⁰，再者，当G是-B-NHR²⁷，M是R²⁸。(f)制备由下式代表的氢化芴化合物的方法，其中R³，n，氢化芴骨架上4a与9a位之间的碳-碳键的定义同上，R^2′是卤原子或如前述定义的R²，Q是式(其中R¹¹是C₃-C₈环烷基，C₂-C₆炔基，苯基，苯基-C₁-C₆烷基，未取代的C₁-C₈烷基，被羟基取代的C₁-C₈烷基，未取代的哌啶基或被苯基-C₁-C₆烷基取代的哌啶基，未取代的哌啶基-C₁-C₆烷基，被苯基-C₁-C₆烷基取代的哌啶基-C₁-C₆烷基，未取代的吡咯烷基-C₁-C₆烷基，被C₁-C₆-烷基取代的吡咯烷基-C₁-C₆烷基，R^11a是氢原子或如前述定义的R¹¹，再者，R¹¹和R^11a与相键合的氮原子一起，在有或没有另外的氮原子或氧原子参加下，形成饱和的5元或6元杂环基，所述杂环基可以有一个氧代基作为取代基)，或式基团(其中B，m，R²⁵和R²⁶的定义同上)，由还原下式代表的氢化芴化合物制成，其中R³，n，R^2′和氢化骨架上4a与9a位之间的碳-碳键的定义同上，P是式(其中R¹¹和R^11a的定义同上)或是(其中R²⁵和R²⁶，m，B的定义同上)，如P是，则R^2′与R²相同。(h)制备由式(114)代表的氢化芴化合物的方法，其中R²，R³，n，R⁹和氢化芴骨架上4a与9a位之间的碳-碳键的定义同上，R¹²是C₁-C₆烷基，由以式(113)代表的氢化芴经还原制成，其中R²，R³，n，R⁹和氢化芴骨架上4a与9a位之间的碳-碳键的定义同上，R^8′是C₁-C₆烷基；(i)制备由式(123)代表的氢化芴化合物的方法，其中R¹，R²，R³，n和氢化芴骨架上4a与9a位之间的碳-碳键的定义同上，R²³是C₁-C₆烷基，由以代(122)代表的氢化芴化合物其中R¹，R²，R³，n′和氢化芴骨架上4a与9a位之间的碳-碳键的定义同上，与由式(16)代表的化合物反应而制成，其中R²³和X¹的定义同上，此外，由式(122)代表的化合物可由式(123)代表的化合物经催化卤化或经水解而制成；(j)制备由式(129)代表的氢化芴化合物的方法，其中R²，R³，n和氢化芴骨架上4a与9a位之间的碳-碳键的定义同上，Z是甲川，氮原子或氧原子，R³⁵是氢原子或氧代基，a是1或2，由式(102)代表的氢化芴化合物其中R²，R³，n′和氢化芴骨架上4a和9a位之间的碳-碳键的定义同上，与由式(24)代表的化合物反应而制成，其中X，X¹，R³⁴和a的定义同上。