| 发明名称 | 亚磺酰氨基-和亚磺酰氨基羰基-吡啶-2-羧酰胺及其吡啶-N-氧化物 | ||
| 摘要 | 本发明公开了式I所示的亚磺酰氨基-和亚磺酰氨基羰基-吡啶-2-羧酰胺酰，以及作为药剂，尤其是作为治疗纤维变性疾病的药剂的用途。 | ||
| 申请公布号 | CN1076691A | 申请公布日期 | 1993.09.29 |
| 申请号 | CN93103349.7 | 申请日期 | 1993.03.23 |
| 申请人 | 赫彻斯特股份公司 | 发明人 | K·韦德曼;M·贝克尔;V·冈泽勒-普卡尔 |
| 分类号 | C07D213/81;C07D213/89;C07D409/12;C07D401/12 | 主分类号 | C07D213/81 |
| 代理机构 | 中国国际贸易促进委员会专利代理部 | 代理人 | 侯天军 |
| 主权项 | 1、制备式Ⅰ所示的亚磺酰氨基-和亚磺酰氨基羰基吡啶-2-羧酸酰胺及其吡啶-N-氧化物的方法： <img file="931033497_IMG1.GIF" wi="925" he="588" />式中A=R<sup>3</sup>和B=X-NR<sup>6</sup>R<sup>7</sup>和 B=R<sup>3</sup>和 A=X-NR<sup>6</sup>R<sup>7</sup>X代表一单键或-CO-以及 R<sup>1</sup>，R<sub>2</sub>和R<sup>3</sup>相同或不同，代表氢，未取代的或取代的(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基，卤素，尤其氟氯或溴，腈，羟基，氨基， R<sup>6</sup>代表氢，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基或-N-保护基团如(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)烷酰基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基氨基甲酰基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧羰基，苄氧羰基，(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)-酰氧基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，优选(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)-烷酰氧基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，苯甲酰氧基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，苄氧基羰氧基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基或(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧羰氧基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，一个1，2，3或4价的药用阳离子，尤其是Na+，K+，Mg<sup>2+</sup>，Ca<sup>2</sup>+，Al<sup>3+</sup>或-铵离子，必要时被(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)烷基，(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)羟烷基，(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)烷基苯基，苄基或(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)烷基取代1-3次，该(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)烷基可被羟基或(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基取代1-3次，或者为一碱性氨基酸衍生物阳离子， R<sub>7</sub>代表式Ⅱ所示的一个基团，但-SO<sub>3</sub>H除外， <chemistry num="001"><chem file="93103349_cml001.xml" /></chemistry>其中Y代表-SO<sub>2</sub>-或-CO-， C代表一键或者代表一支化的或非支化的脂族(C<sub>1</sub>-C<sub>16</sub>)烷二基或环脂族(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)烷二基，或者一支化的或非支化的(C<sub>2</sub>-C<sub>16</sub>)烯二基-或环烯二基，或者(C<sub>2</sub>-C<sub>16</sub>)炔二基或(C<sub>2</sub>-C<sub>16</sub>)亚烷二基，其中每个基团可含有一个或多个C-C多价键， U代表一键或氢或选自如下杂原子基团的一个基：-CO-，-O(CO)-，-(CO)-O-，-(CO)NR-，-NR(CO)-，-O-，-SO-，-SO<sub>2</sub>-，-NR，其中R代表(C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>)烷基或氢， r为1，2，3或4， D代表一键或氢或者一支化的或非支化的脂族(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)烷二基，或者一支化的或非支化的(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)烯二基，-(C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>)炔二基，或者-(C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>)亚烷二基，其中每个基团含有一个或多个C-C多价键， W代表一键或者氢或者-(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)环脂族烷基、烯基、炔基或亚烷基，或者-(C<sub>6</sub>-C<sub>16</sub>)芳基，或者-5-元或6-元杂芳基，其中基团C或D或W至少之一不代表一键，而且当C不代表一键或当D和/或W不代表一键时，U只代表一杂原子基，以及 C和/或W，只要不代表键或氢，优选可被取代， R<sup>4</sup>和R<sup>5</sup>分别代表氢或者 A)一未取代或取代的(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>)烷氧基，(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烷氧基，(C<sub>6</sub>-C<sub>12</sub>)-芳氧基或-(C<sub>7</sub>-C<sub>11</sub>)芳烷氧基，并被卤素，三氟甲基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基，羟基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)羟烷基，NR′R″或氰基取代一次或多次，优选取代一次或二次，或者 B)一未取代的或取代的，支化的或非支化的，脂族或环脂族(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>)烷基，(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>)烯基或(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>)炔基，或者 C)一未取代的或取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>12</sub>)芳基，(C<sub>7</sub>-C<sub>11</sub>)芳烷基或者一杂芳基， R′和R″相同或不同，分别代表氢，(C<sub>6</sub>-C<sub>12</sub>)芳基，(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)烷基，(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)烷羰基，(C<sub>7</sub>-C<sub>11</sub>)芳烷羰基或(C<sub>6</sub>-C<sub>12</sub>)芳羰基，或者与氮原子形成一饱和的杂环，优选-5元或6元环，和 n代表0或1 f代表1-8，优选1-5， g代表0，1至(2f+1)和 x代表0-8，优选0-1， 其特征在于，若x代表一单键，则使式1氨基吡啶-2-羧酸酯： <img file="931033497_IMG2.GIF" wi="1131" he="569" />(式中A′=R<sup>3</sup>和B′=-NHR<sup>6</sup>或 A′=NHR<sup>6</sup>和B′=R<sup>3</sup>) 与式2Z-R<sup>7</sup>(Z代表一离去基团)磺酸衍生物和其中衍生的相应化合物与式5H-NR<sup>4</sup>R<sup>5</sup>氨反应，生成式Ia所示化合物， <img file="931033497_IMG3.GIF" wi="1031" he="456" />其中，A=R<sup>3</sup>和B=-NR<sup>6</sup>R<sup>7</sup>或 A=NR<sup>6</sup>R<sup>7</sup>和B=R<sup>3</sup>， 必要时接着进行氧化反应生成式Ib所示吡啶-N-氧化物： <img file="931033497_IMG4.GIF" wi="931" he="475" />芳烷羰基或(C<sub>6</sub>-C<sub>12</sub>)芳羰基，或者与氮原子形成一饱和的杂环，优选-5元或6元环，和 n代表0或1 f代表1-8，优选1-5， g代表0，1至(2f+1)和 x代表0-8，优选0-1， 其特征在于，若x代表一单键，则使式1氨基吡啶-2-羧酸酯： <img file="931033497_IMG5.GIF" wi="1056" he="394" />(式中A′=R<sup>3</sup>和B′=-NHR<sup>6</sup>或 A′=NHR<sup>6</sup>和B′=R<sup>3</sup>) 与式2Z-R<sup>7</sup>(Z代表一离去基团)磺酸衍生物和其中衍生的相应化合物与式5H-NR<sup>4</sup>R<sup>5</sup>氨反应，生成式Ia所示化合物， <img file="931033497_IMG6.GIF" wi="1075" he="481" />其中，A=R<sup>3</sup>和B=-NR<sup>6</sup>R<sup>7</sup>或 A=NR<sup>6</sup>R<sup>7</sup>和B=R<sup>3</sup>， 必要时接着进行氧化反应生成式Ib所示吡啶-N-氧化物： <img file="931033497_IMG7.GIF" wi="1119" he="538" /> | ||
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