制备抗菌剂喹诺酮内酰胺的方法

摘要

抗菌剂喹诺酮内酰胺(式I)的制备方法，使内酰胺化合物B-OH与光气反应成为B-OCOCl中间化合物，再与喹诺酮化合物Q-NR⁴⁴偶合而成，R⁴⁴为H、Si(R⁴⁵)₃、Sn(R⁴⁵)₃，R⁴⁵为低级烷基。[Q-L¹]-L-[L²-B] (I)L¹、L、L²一起构成含氨基甲酸酯的连接部分，如式Q及B，其中取代基定义如说明书所述。

主权项

1、制备具有下式结构的化合物和其药学上可接受的盐及其生物可水解的酯和其水合物的方法： [Q-L¹]-L-[L²-B] 其中： (Ⅰ)Q具有式(Ⅰ) 结构： 其中： (A)(1)A¹代表N或C(R⁷)；其中 (ⅰ)R⁷代表氢，羟基，烃氧基，硝基，氰基，卤素，烷基或N(R⁸)(R⁹)，以及 (ⅱ)R⁸和R⁹独立地代表R^8a，其中R^8a为氢，烷基，链烯基，碳环或杂环；或者R⁸和R⁹一同构成包含与之键合的氮在内的杂环； (2)A²代表N或C(R²)；其中R²为氢或卤素； (3)A³代表N或C(R⁵)；其中R⁵为氢； (4)R¹代表氢，烷基，碳环，烃氧基，羟基，链烯基，芳烷基或N(R⁸)(R⁹)； (5)R³代表氢，卤素，烷基，碳环或杂环； (6)R⁴代表羟基；以及 (7)R⁶代表氢，卤素，硝基或N(R⁸)(R⁹)； (B)其条件是： (1)当A¹代表C(R⁷)时，R¹和R⁷可一同构成包含N¹和A¹在内的杂环； (2)当A²代表C(R²)时，R²和R³可以构成-O-(CH₂)_n-O-，其中n为1至4的整数； (3)当A³代表C(R⁵)时，R⁴和R⁵可一同构成包含与R⁴和R⁵键合的碳原子笔与所述碳原子键合的式(Ⅰ)中碳原子在内的杂环；以及 (4)当A³代表C(R⁵)时，R¹和R⁵可一同构成包含N¹和R⁵键合的邻近碳在内的杂环； (C)另一条件是R¹，R⁶或R⁷中任何一个必须不存在；(Ⅱ)B具有式(Ⅱ)结构 其中： (A)R¹⁰代表氢，卤素，烷基，链烯基，杂烷基，碳环，杂环， R^8a-O-，R^8aCH=N-，(R⁸)(R²)N-， R¹⁷-C(=CHR²⁰)-C(=O)NH-， R¹⁷-C(=NO-R¹⁹)-C(=O)NH-，或 R¹⁸-(CH₂)_m-C(=O)NH-；其中： (1)m为0至9整数； (2)R¹⁷代表氢，烷基，链烯基，杂烷基，杂链烯基，碳环或杂环； (3)R¹⁸代表R¹⁷，-Y¹，或-CH(Y²)(R¹⁷)； (4)R¹⁹代表R¹⁷，芳烷基，杂芳烷基， -C(R²²)(²³R)COOH，-C(=O)-R¹⁷，或-C(=O)NH-R¹⁷， 其中R²²和R²³独立代表R¹⁷或一同构成包含与R²²和R²³键合的碳原子在内的碳环或杂环； (5)R²⁰代表R¹⁹，卤素，-Y¹或-CH(Y²)(R¹⁷)； (6)Y¹代表-C(=O)OR²¹，-C(=O)R²¹，-N(R²⁴)R²¹，-S(O)pR²⁹或-OR²⁹；且Y²为Y¹或-OH，-SH或-SO₃H； (a)P为0至2的整数； (b)R²⁴代表氢；烷基；链烯基；杂烷基；杂链烯基；碳环；杂环；-SO₃H；-C(=O)R²⁵；或者，当R¹⁸为-CH(N(R²⁴)R²¹)(R¹⁷)时，R²⁴可以代表与R²¹键合的用以形成杂环的部分；以及 (c)R²⁵代表R¹⁷，NH(R¹⁷)N(R¹⁷)(R²⁶)，O(R²⁶)，或S(R²⁶)；其中R²⁶为烷基，链烯基，碳环，杂环，或者当R²⁵是 N(R¹⁷)(R²⁶)时，R²⁶为与R¹⁷键合的用以形成杂环的部分；以及 (7)R²¹代表R²⁹或氢；其中R²⁹为烷基，链烯基；芳烷基；杂烷基；杂链烯基；杂芳烷基；碳环；杂环；或者当Y为N(R²⁴)R²¹和R²¹为R²⁹时，R²¹和R²⁴可一同构成包含与R²⁴键合的氮原子在内的杂环； (B)R¹¹代表氢，卤素，烃氧基，或R²⁷C(=O)NH-，其中R²⁷为氢或烷基； (C)键“a”代表单键或者不存在；键“b”代表单键，双键，或者不存在；只是键“a”和键“b”不是同时都不存在； (D)R¹²代表-C(R^8a)-，或-CH₂-R²⁸-；其中R²⁸为-C(R^8a)，或者-CH₂-R²⁸-；其中R²⁸为-C(R^8a)，-O-或者-N-，且R²⁸直接与式(Ⅱ)中N″键合形成5-员环；只是如果键“a”不存在，则R¹²代表： (1)-C(R^8a)(X¹)-，其中 (ⅰ)X¹代表-R²¹：-OR³⁰；-S(O)rR³⁰，其中r为0至2的整数；-OC=O)R³⁰；或N(R³⁰)R³¹：以及 (ⅱ)R³⁰和R³¹独立代表烷基，链烯基，碳环或杂环取代基；或者R³⁰和R³¹一同构成包含与R³⁰和R³¹键合的氮原子在内的杂环；或者 (2)-CH₂-R³²-；其中R³²为-C(R^8a)(R²¹)，-O-，或-NR^8a，且R³²直接与式(Ⅱ)中N″键合形成5-员环； (E)(1)当键“b”为单键时，R¹³代表-CH(R³³)-；或者-C(O)NHSO₂-(当键“a”不存在时)；或者-C^＊(R³³)-(当R¹⁴含有R³⁶部分时)；其中R³³为氢或COOH，以及C^＊与R³⁶连接形成3-员环； (2)当键“b”为双键时，R¹³代表-C(R³³)=；或 (3)当键“b”不存在时，R¹³代表氢，-SO₃H，-PO(OR³⁴)OH，-C(O)NHSO₂N(R³⁴)(R³⁵)，-OSO₃H，-CH(R³⁵)COOH，或-OCH(R³⁴)COOH；其中R³⁴代表氢，烷基，链烯基，碳环，或杂环；以及R³⁵代表氢，烷基，链烯基，或-NHR^8a；或者当R¹³代表-C(O)NHSO₂N(R³⁴)(R³⁵)时，R³⁴和R³⁵可一同构成包含与R³⁴和R³⁵键合的氮在内的杂环；以及 (F)(1)如果键“a”或键“b”不存在，则R¹⁴也不存在； (2)如果键“a”和键“b”为单键，则R¹⁴代表-W-C=C(R^8a)-R³⁷-，或-W-C(R³⁶)-R³⁷-；或者(3)如果键“a”为单键和键“b”为双键，则R⁴⁴代表-C(R^8a)(R³⁸)-W-C-R³⁷-；-W′-C(R^8a)(R³⁸)-C-R³⁷-；或-W-C-R³⁷-；其中(a)W代表O：S(O)s，其中S为0至2的整数；或者C(R³⁸)，其中R³⁸为氢，烷基或烃氧基； (b)W′代表O；或C(R³⁸)； (c)R³⁶代表氢；烷基；链烯基；-COOH；或者当R¹³为-C*(R³³)时，R³⁶可以与C*；连结形成3-员碳环； (d)R³⁷代表不存在，烷基，链烯基，碳环，或杂环；以及 (e)C直接与R¹³键合形成5-或6-员环；以及(Ⅲ)(A)L代表-C(=O)-，并与L³和L⁴键合（B）L¹代表L³或R¹⁵L³；其中 (1)L³代表氮； (2)R¹⁵代表烷基，链烯基，杂烷基，杂环，碳环， 或者R¹⁵与L³一同代表杂烷基或杂环；以及 (3)L¹在R¹，R⁶或R⁷(无论那个不存在)的连结位置处与Q键合； (C)L²代表L⁴，-X²t-R³⁹-L⁴，或 -X²t-R³⁹-L⁴；其中 (1)L⁴代表氧； (2)X²代表氧，或S(O)v，其中V为0，1或2； (3)X³代表氮，N(R⁴⁰)；N⁺(R⁴¹)(R⁴²)；R⁴³-N(R⁴¹)；以及通过单键或双键与R¹⁴连接；或者当R¹⁴不存在时，X³通过单或双键与B连接；其中 (a)R⁴⁰代表R^8a；-OR^8a；或-C(=O)R^8a(b)R⁴¹和R⁴²独立代表氢；烷基；链烯基；碳环；杂环；或者当R⁶代表R¹⁶X时，则R⁴¹和R⁴²与Q″一同构成如R¹⁶的杂环基； (c)R⁴³代表N(R⁴¹)，氧或硫； (4)t为0或1； (5)R³⁹代表烷基，链烯基，杂烷基，杂链烯基，碳环，或杂环；以及 (6)(a)当键“a”或键“b”不存在时，则L²直接与R¹²或R¹³键合；或者 (b)当键“a”和键“b”存在时，则L²与R¹⁴键合。 该方法包括步骤： (1)使式B-L⁴-H的内酰胺化合物与光气反应生成式B-L⁴-C(=O)-Cl的中间化合物；和 (2)将上述中间化合物与式Q-L³-R⁴⁴的喹诺酮化合物偶合，其中R⁴⁴代表氢，Si(R⁴⁵)₃或Sn(R⁴⁵)₃，R⁴⁵代表低级烷基。