用作造影剂的双环多氮杂大环膦酸、它的配合物和共轭物及其它们的制备方法

摘要

本发明公开了双环多氮杂大环膦酸化合物可以与Gd，Mn或Fe离子形成惰性配合物。配合物的总电荷可以变化以改变体内生物定位。这些配合物可以共价地连接到抗体，抗体碎片或其它生物活性分子以形成共轭物。这些配合物和共轭物可用于作为诊断目的的造影剂。也公开了制备配合体，配合物和共轭物的方法。

主权项

1、结构式(Ⅰ)的双环多氮杂大环膦酸化合物 其中： 其中： X和Y是独立地H，OH，C₁-C₃烷基或COOH； n是1、2或3的整数； 但须：当n是2，则X和Y总数必须为2或更多的H；当n是3，则X和Y的总数必须为3或更多H； T是H，C₁-C₁₈烷基、COOH、OH、SO₃H、 其中：R¹是-OH，C₁-C₅烷基或-O-(C₁-C₅烷基)； R⁴是H、、NO₂、NH₂、异硫氰酸根，脲氨基，氨基硫脲马来酰亚胺基，溴乙酰氨基或羧基； R²是H或OH；但须，当R²是OH，则含R²的R项中必须所有的X和Y为H； 但须，至少一个T必须是P(O)R¹OH并须当一个T是时，则该R项的一个X或Y可以是COOH，并且R项的所有其它X和Y项必须是H；A是CH、N、C-Br、C-Cl、C-OR³、C-OR⁸、N⁺-R⁵-X-、 R³是H、C₁-C₅烷基。苄基或至少被一个R⁴取代的苄基； R⁴如上定义； R⁵是C₁-C₁₆烷基、苄基或至少被一个R⁴取代的苄基； R⁸是C₁-C₁₆的烷氨基； X-是Cl-、Br-、I-或H₃CCO₂-； Q和Z独立地是CH、N、N⁺-R⁵X-、C-CH₂-OR³或C-C(O)-R⁶； R⁵如上定义； R⁶是-O-(C₁-C₃烷基)、OH或NHR⁷； R⁷是C₁-C₅烷基或生物活性物质； X-如上所定义；或其成药允许的盐类； 但须：a)当Q、A或Z是N或N⁺-R⁵X-，则其它二个基团必须是CH； b)当A是C-Br、C-Cl、C-OR³或C-OR⁸，则Q和Z必须是CH； c)当R⁴、R⁷和R⁸项出现时，总数不能超过1，并且 d)只有一个Q或Z可以是C-C(O)-R⁶，并当Q或Z中一个是C-C(O)-R⁶则A必须是CH。