联苯双酯的改进合成方法

摘要

本发明涉及降转氨酶药物联苯双酯的改进合成方法，该方法以没食子酸或单宁酸为起始原料，经酯化，醚化反应后，先进行溴化反应，然后再进行环合、乌尔门反应，制得联苯双酯，该方法的特点在于将溴化的反应提到环合反应之前进行，溴化位置的选择性提高，因而使该方法的总收率达40％以上。此外，将酯化与醚化、溴化与环合分别合并在同一反应器中进行，可进一步达到简化操作手续，减少产物流失，降低生产成本，提高收率的目的。

主权项

1、一种联苯双酯(4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-，2，2’-二甲氧羰基联苯)的改进合成方法，该方法包括：(1)在酸性条件下，将没食子酸(Ⅰ)与甲醇加热回流反应，得到没食子酸甲酯(Ⅱ)；(2)将步骤(1)中得到的酯化物(Ⅱ)加入温度为15-30℃的水冷却，在碱性条件下，与硼砂和硫酸二甲酯反应，得到单甲醚(Ⅲ)(3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯)；(3)以低碳醇、二氯甲烷或氯仿作溶剂，在一定温度下，向步骤(2)中得到的单甲醚(Ⅲ)中滴加溴素，反应得到2-溴化物(Ⅶ)(2-溴-3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯)；(4)以DMF或DMSO作溶剂，将步骤(3)中得到的2-溴化物与二氯甲烷和无水碳酸钾或碳酸钠，加热回流反应，得到溴化环合物(Ⅴ)(2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯)；(5)将步骤(4)中得到的溴化环合物(Ⅴ)溶于干燥DMF中，加铜粉，在油浴中加热反应，得到联苯双酯。