ET(ENDOTHELIN)受体拮抗物

摘要

本发明是关于新的1，2-二氢化茚和茚的衍生物，它们是ET(endothelin)受体拮抗物。

主权项

1、制备化学式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐的方法： 其中： R₁为-X(CH₂)_nAr或-X(CH₂)_nR₈或 R₂为H，Ar或(C)； P₁为-X(CH₂)_nR₈； P₂为-X(CH₂)_nR₈，或-XR₉Y； R₃和R₅各自为H，R₁₁，OH，C_1-8烷氧基，S(O)qR₁₁，N(R₅)₂，Br，F，I，Cl，CF₃，NHCOR₆，-XR₉-Y或-X(CH₂)nR₈，其中-X(CH₂)nR₈中的亚甲基团可未取代或由一个或多个-(CH₂)nAr基团取代； R₄为H，R₁₁，OH，C_1-5烷氧基，S(O)qR₁₁，N(R₆)₂，-X(R₁₁)，Br，F，I，Cl，或NHCOR₆，其中的C_1-5烷氧基可未取代或由OH，甲氧基或卤素取代； R₆分别为H或C_1-4烷基； R₇分别为H，C_1-5烷基或(CH₂)nAr； R₈为H，R₁₁，CO₂H，PO₃H₂，P(O)(OH)R₇或四唑； R₉为C_1-10烷基，C_2-10链烯基或苯基，所有这些都可未被取代或被一个或多个OH，N(R₆)₂，COOH，卤素或XC_1-5烷基取代； R₁₀为R₃或R₄； R₁₁为C_1-8烷基；C_2-8链烯基，C_2-8炔基，所有这些都可未被取代或被一个或多个OH，CH₂OH，N(R₆)₂或卤素取代； X是(CH₂)n，O，NR₆或S(O)q： Y是CH₃X(CH₂)nAr； Ar是： 萘基，吲哚基，吡啶基或噻吩基，噁唑烷基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基。异噁唑堪，噁二唑基，噻二唑基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯基或嘧啶基；它们都可未被取代或被一个或多个R或R基团取代； A为C=O，或[C(R₆)₂]m； B为-CH₂-或-O-； Z₁和Z₂各自为H，C_1-8烷基，C_2-8链烯基，C_2-8炔基，OH，C_1-8烷氧基，S(O)qC_1-8烷基，N(R₅)₂，Br，F，I，C1，NHCOR₆，-X(CH₂)nR₈，苯基，苄基或C_3-6环烷基，其中C_1-8烷基，C_2-8链烯基，C_2-8炔基可任意地被COOH，OH，CO(CH₂)nCH₃； CO(CH₂)nCH₂N(R₆)₂或卤素取代；或Z₁和Z₂一同可为在邻接碳上的-O-A-O-； Z₃为Z₁或XR₉Y； q为0，1或2； n为0-6的整数； m为1，2或3； 其中的点线表示可能存在双键；前提件条件是： ·当X为S(O)q时R₂不为H； ·当可能有双键存在时，只有一个R₁₀而没有P₁； ·化学式(Ⅰ)的化合物不为（1RS)-1，3-二苯基茚-羧酸；(顺，顺)-(1RS，3SR)-1，3-二苯基-1，2-二氢化茚-2-羧酸；(1RS)-3-[3-甲基-1-苯基-(1H)-茚-2-烯-1-基]丙酸； 或(1RS)-2[1，3-二苯基-(1H)-茚-2-烯-2-基]乙酸； 该方法包括，在适当溶剂中使化学式(Ⅱ)的化合物： (其中Z₁、Z₂、Z₃和R₁如权利要求1所述的在团或为可向其转化的基团，且X为烷基)与化学式(Ⅲ)的有机镁化合物； (其中R₂为如权利要求1所述基团或可向其转化的基团)反应，获得化学式(Ⅳ)的化合物： 其被还原之后，若有要求或有必要，使其经历下面转化： a)通过共轭加成插入R₁₀(当不为H时)；和/或 b)烷基化或酰化以得到其中P₁和P₂不为CO₂H的化合物；和/或 c)转变R₁、R₂、Z₁、Z₂和Z₃以获得化学式(Ⅰ)的化合物。