制备新的取代N-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺的方法

摘要

具有刺激胃肠道能动性作用的N-(3-羟基-4-哌啶基)取代的苯甲酰胺，它们的N-氧化物和药物上可以接受的酸加成盐的制备方法，含有上述化合物的组合物，治疗患有胃肠道蠕动衰退之温血动物的方法。

主权项

1、制备式(Ⅰ)化合物及其N氧化物，药物上可以接受的酸加成盐或可能的立体异构体的方法，式(Ⅰ)为：其中：R¹是氢，C_1-6烷基，芳基C_1-6烷基，C_1-6烷基羰基，氨基C_1-6烷基或者是单和二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基；R²是氢或C_1-6烷基；R³，R⁴和R⁵各自分别是氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，单和二(C_1-6烷基)氨基，氨基羰基，芳基羰基氨基，C_1-6烷基羰基氨基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷基羰基氧基，氨基磺酰基，C_1-6烷基氨基磺酰基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷硫基，巯基，三氟甲基，芳基C_1-6烷氧基或芳基氧基；Alk是C_1-6亚烷基残基；X是O，S，NR⁶，=0或=S；所说R⁶是氢或C_1-6烷基；Het是由1或2个取代基任意取代的吡啶基，所说取代基分别选自卤素，羟基，氰基，C_1-6烷基，三氟甲基，C_1-6烷氧基，氨基羰基，单和二(C_1-6烷基)氨基羰基，氨基，单和二(C_1-6烷基)氨基，吡咯烷基羰基和C_1-6烷氧基羰基；由1或2个取代基任意取代的嘧啶基，所说各取代基分别选自卤素，羟基，氰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，氨基，单和二(C_1-6烷基)氨基；由C_1-6烷基或卤素任意取代的哒嗪基；由1或2个取代基任意取代的吡嗪基，所说取代基各自分别选自卤素，羟基，氰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，氨基，单或二(C_1-6烷基)氨基和C_1-6烷氧基羰基；由C_1-6烷基任意取代的吡咯基；由C_1-6烷基任意取代的吡唑基；由C_1-6烷基任意取代的咪唑基；由C_1-6烷基任意取代的三唑基；由多至两个取代基任意取代的喹啉基，所说取代基各自分别选自卤素，羟基，氰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，氨基，单和二(C_1-6烷基)氨基和三氟甲基；由多至两个取代基任意取代的异喹啉基，所说取代基各自分别选自卤素，羟基，氰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，氨基，单和二(C_1-6烷基)氨基和三氟甲基；由多至两个取代基任意取代的喹喔啉基，各取代基分别选自C_1-6烷基，羟基，卤素，氰基和C_1-6烷氧基；由C_1-6烷基任意取代的喹唑啉基；由C_1-6烷基任意取代的苯并咪唑基；由C_1-6烷基任意取代的吲哚基；由多至两个取代基任意取代的5，6，7，8-四氢喹啉基，所说取代基各自分别选自卤素，羟基，氰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，氨基，单和二(C_1-6烷基)氨基和三氟甲基；由多至两个取代基任意取代的5，6，7，8-四氢喹喔啉基，所说取代基各自分别选自C_1-6烷基，羟基，卤素，氰基和C_1-6烷氧基；由C_1-6烷基任意取代的噻唑基；由C_1-6烷基任意取代的噁唑基；由C_1-6烷基任意取代的苯并噁唑基；由C_1-6烷基任意取代的苯并噻唑基；其中芳基是由1，2或3个取代基任意取代的苯基，其中各取代基分别选自卤素，羟基，C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；该方法的特征在于：a)按照需要，式(Ⅲ)中间体与下式所示哌啶在反应惰性溶剂中和/或在碱存在下和/或在碘化盐的存在下反应；式(Ⅲ)为：所说哌啶结构式为：式中：i)Q¹是式-X-Alk-W残基，其中W代表反应活性离去基团，而Q²是氢，R¹-R⁵的定义同上；由此制得式(Ⅰ)化合物；或者ii)Q¹是反应活性离去基团-W¹，而Q²是式HX²-Alk-残基(其中X¹代表O，S或NR⁶)，R¹-R⁵的定义同上；由此制得式(Ⅰ-a)化合物：(Ⅰ-a)；或者iii)Q¹是式-X²H残基，而Q²是式W-Alk-残基，其中W代表反应活性离去基团或下式残基：其中R⁷代表任意取代的苯基残基，An^-代表适宜的阴离子，R¹-R⁵的定义同上；由此制得式(Ⅰ-a)化合物；b)在反应惰性介质中，如有必要，可在能够形成酰胺的试剂存在下，由式(Ⅳ)哌啶与式(Ⅴ)羧酸或其官能团衍生物反应；式(Ⅳ)和式(Ⅴ)分别为：式中R¹-R⁵，X，Alk和Het的定义同上；c)在反应惰性介质中，由式(Ⅵ)7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷与式(Ⅶ)苯甲酰胺反应，由此制得式(Ⅰ-b-1)化合物，式(Ⅵ)为：式(Ⅶ)为：式(Ⅰ-b-1)为：(Ⅰ-b-1)其中，R²-R⁴，X，Alk和Het的定义同上，而在哌啶环3-和4-位的取代基为反式构型，并且，如有必要，可用式中W代表反应活性离去基团的试剂R^1-aW(Ⅶ)进行0-烷基化或0-酰化，由此制得式(Ⅰ-b-2)化合物：(Ⅰ-b-2)式中R²-R⁵，X，Alk和Het的定义同上，而R^1-a的定义与R¹相同，其前提是它不能是氢；d)式(Ⅸ)哌啶与式(Ⅶ)酰胺进行还原性N-烷基化反应，由此制得式(Ⅰ-c)化合物，式(Ⅸ)为：式(Ⅰ-c)为：(Ⅰ-c)式中R²-R⁵，X，Alk和Het的定义同上，而在哌啶环3-和4-位的取代基为顺式构型；e)用式L′=0(X)酮或醛将式(Ⅱ-a)进行还原性N-烷基化，由此制得式(Ⅰ-a)化合物，所说L′=0是式中Alk中的两个同位氢原子由=0取代的式Het-X²-Alk-H化合物；或者按已知基团转化方法任意地将式(Ⅰ)所示的各化合物彼此转化，并且，如有必要，可通过用适宜的酸处理，将式(Ⅰ)化合物转化成具有治疗作用的非毒性酸加成盐，或者相反，用碱处理，将该酸加成盐转化成游离碱；和/或制备它们的立体化学异构体。