| 主权项 |
1﹒一种新颖双膦酸衍生物,其具备式I:其式中,R1,R2 ,R3和R4 分别为一直链或支链,选择性的未饱和C1─C7─烷 基或氢,藉此在式 I中R1,R2,R3和R4当中至少有一为氢R1,R2,R3和R4 当中至少有一为氢以外者,Q1为氢或羟基,Q2为Y─x ─(CH2) n─其中Y为未被取代或被甲基取代的啶或啶, 或一卤素取代的苯基 ,x为一键,硫或NH,n为0或1,使得n为1时,x为一键,当n为 0时,X为S或NH;假使为环Y的环原子和/或X基的一环原 子,总有 至少一选自氮和硫的杂原子,包括立体异构物,如 化合物的几何立体与构 物以及化合物药理上可接受盐。 2﹒如申请专利范围第1项之化合物,其系包括单甲 基─或二甲基─,单乙基 ─或二乙基,单异丙基酯或二异丙基酯的式I化合 物,其中Q为氢,n为 0,X为NH或S。 3﹒如申请专利范围第1项之化合物,其系选[[(6─甲 基─2─啶基) 胺基]甲基双叉]双膦酸P,P─二乙基酯,[[(2─啶基 )胺基] 甲基双叉]双膦酸p,P─二乙基酯,[[(2─啶基)胺基 )甲基双 叉]双膦酸p,P'─甲基酯,[[(3─甲基─2─啶基)胺 基;甲陛@ 臕糷e]双膦酸P,P'─二乙基酯,[[(4─甲基─2─啶 基)胺基 )甲基双叉]双磷酸P,P'─二乙基酯,[[(2─啶基)硫 代基)央@ 珧臕糷e]只膦酸单异丙基酯,[[(4─氯苯基)硫代基] 甲基双叉)癒@ ╪暺罂煄AP'二甲基和单乙基酯,[[(6─甲基─2─ 啶基)胺基] 甲品双叉]双膦酸单乙基酯,[[(3─甲基─2─啶基 )胺基)甲基 双叉]双膦酸单甲基酯,[[(1─羟基─2─(3─啶基) ]乙基双 叉]双膦酸单异丙基酯,[[(1─羟基─2─(3─啶基) ]乙基只 叉]双膦酸单甲基酯,[2─(2─啶基)乙基双叉]双 膦酸单异丙基 酯,[2─(3─啶基)乙基双叉]只膦酸单甲基酯,[[(3 ─啶 基)胺基]甲基双叉]双膦酸P,p'─二甲基酯,[[(3─ 啶基)瓷@ 艇N基]甲基双叉]双膦酸P,P'─二乙基酯,[[(4─啶 基)硫代 基)甲基双叉]双膦酸p,P'─二乙基酯,[[(3─啶基) 硫代基﹛@ f甲基双叉]双磷酸单异丙基酯。 4﹒一种制备如申请专利范围第1项之化合物的方 法,其特征为:a)一种式 I的甲撑双磷酸四酯其中式Q1和Q2,R1,R2,R3和R4如申请 专利范围第1项所定义,除了氢为选择性的─被水 解成一相对应于式I的 三酯,其中R1,R2,R3和R4的其中之一被定义为氢,或其 盐类, 或者─被水解成一相对应于式I的二酯,且R1,R2,R3和 R4的其 中之二的定义为氢或其盐类,或者─被水解成一相 对应于式I的单酯,且 R1,R2,R3和R4的其中之三的定义为氢或其盐类,或者b) 一式 VII的双膦酸或此化合物的金属或铵盐,或其相对应 的酸四氯化合物, 其中Q1和Q2的定义同上,选择性的被与相对应于所 需要的R1,R2 ,R3和R4酯化剂─给酯化成一相对应于式I的单酯,其 中R1,R2 ,R3和R4有三者的定义为氢,或─给酯化成─相对应 于式I的二酯, 其中R1,R2,R3和R4有二者的定义为氢,或─给酯化成 一相对应 于式I的三酯,其中R1,R2,R3和R4有三者的定义为氢,或 (c )一相对应于式I的双膦酸盐,其中Q2有一阴碳离子 位置,该双磷酸盐 与被Q2取代的─离去基反应,或者一相对应于式I 的双膦酸盐,其中 Q2含一离去基,与一相对应于Q2的─阴碳离子反 应,或者利用M1 Chael加成法将─(Q2─C1)──阴碳离子加入烷双 叉双膦酸 ,或者d)一具备下式的双亚膦酸化合物其中R1,R2,R3 和R4, 以及Q1和Q2的定义同式I或者与相对应的氢膦酸盐 化合物相同,该亚 膦酸化合物被氧化成一式I的化合物,如果有需要, 得自步骤a)到d) 的部份酯被转换成一部份酯酸,和/或,如果有需要, 得自式I化合物可 利用水解反应,酯化反应或酯基转移作用被转换成 某些其它式I化合物, 和/或在一式I的化合物中,一Q1基被转换成在定义 中的另外一Q1基 。 5﹒一种药学组成物,其系用于冶疗与钙,特别是双 价金属有关联的疾病,骨 骼各系统的疾病特别是骨骼形成和再吸收疾病,例 如骨质疏松症和柏哲德 氏症(Paget),以及软骨组织疾病,例如沈积和矿物症 状和骨骼形 成的疾病,其系包括如申请专利范围第1项之式I化 合物的活性剂。 |
