吲哚类衍生物

摘要

本发明提供了式(I)化合物及其可药用的盐，以及含有这些化合物的药物组合物，这些化合物的制备方法及其用途。式(I)中X、Y、R和R¹-R¹⁰如说明书中所定义。

主权项

1、制备下式化合物或其可药用盐的方法， 式中，X为O、NH、N(C₁-C₄)烷基、C₁-C₄亚烷基、C₂-C₄亚烯基或C₂-C₄亚炔基，所述的亚烷基、亚烯基或亚炔基可任意地被C₁-C₄烷基或芳基取代； Y为被C₁-C₆烷基任意取代的C₁-C₆亚烷基； R为H、OH、卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基； R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、OH、卤素和CF₃； R⁶、R⁷和R⁸之一为C₁-C₁₅烷基或式-Z(C₁-C₁₅烷基)、-Z(芳基)或-Z(C₃-C₇环烷基)的基团，所述的烷基可任意地被O、S(O)_q、NH或N(C₁-C₆烷基)间断，并且所述烷基和所述-Z(C₁-C₁₅烷基)基团中的烷基可任意地被C₁-C₁₀烷氧基、芳基、C₃-C₇环烷基或式-Z(芳基)的基团取代，R⁶、R⁷和R⁸中的余者以及R⁵和R⁹各自独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素和卤代(C₁-C₄烷基)； R¹⁰是COOH、COOR¹¹或CONR¹²R¹³； R¹¹是生物不稳定的成酯基团； R¹²和R¹³各自独立地选自H和C₁-C₄烷基； Z为O、S(O)q、NH或N(C₁-C₆烷基)； q为0、1或2；及 在X、R⁶、R⁷和R⁸的定义中所用的“芳基”是指被下述基团任意地取代的苯基：C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆链烯基、OH、卤素、CF₃、卤代(C₁-C₆烷基)、硝基、氨基、C₂-C₆链烷酰氨基、C₂-C₆链烷酰基或苯基， 该方法包括， (a)为制备式(Ⅰ)化合物(其中R¹⁰为COOH，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，将下式酯裂解： 其中R¹⁴是可被裂解以生成R¹⁰为COOH，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式(Ⅰ)化合物所定义的式(Ⅰ)化合物的成酯基团， (b)为制备式(Ⅰ)化合物(其中R¹⁰为COOH，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，使式(Ⅰ)化合物(其中R¹⁰为CONR¹²R¹³，X、Y、R、R¹～R⁹、R¹²和R¹³如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)进行酸性或碱性水解； (c)为制备式(Ⅰ)化合物(其中R¹⁰为COOH，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，使下式化合物进行酸性或碱性水解： 其中X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式(Ⅰ)化合物所定义； (d)为制备式(Ⅰ)化合物(其中R¹⁰为COOR¹¹，X、Y、R、R¹～R⁹和R¹¹如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，使式(Ⅰ)化合物(其中R¹⁰为COOH，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)与式R¹¹OH醇(其中R¹¹如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)进行酯化反应； (e)为制备式(Ⅰ)化合物(其中X、Y、R和R¹～R¹⁰如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，使下式化合物的碱盐(其中X、R和R¹～R⁹如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)与式Z³-Y-COOR¹¹或Z³-Y-CONR¹²R¹³化合物或与式Z³-Y-COOH化合物的碱盐(其中Y、R¹¹、R¹²和R¹³如前面对式(Ⅰ)化合物所定义，Z³是离去基团)进行烷基化反应； (f)为制备式(Ⅰ)化合物(其中X为NH或N(C₁-C₄烷基)，R¹⁰为COOR¹¹或CONR¹²R¹³，Y、R、R¹～R⁹、R¹¹、R¹²和R¹³如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，使式(ⅩⅢ)化合物或其活性酯或酰咪唑与式(ⅩⅥ)的胺反应 其中Y、R、R¹～R⁴、R¹¹、R¹²或R¹³如前面对式(Ⅰ)化合物所定义， 其中R²⁴为H或C₁-C₄烷基，R⁵～R⁹如前面对式(Ⅰ)化合物所定义； (g)为制备式(Ⅰ)化合物(其中X、Y、R和R¹～R¹⁰如前面在权利要求1(f)中所定义)，使式(XV)化合物与式(ⅩⅥ)的胺(其中R²⁴为H或C₁-C₄烷基，R⁵～R⁹如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)反应， 其中Y、R、R¹～R⁴、R¹¹、R¹²和R¹³如前面对式(Ⅰ)化合物所定义，Z⁶为离去基团； (h)为了制备式(Ⅰ)化合物(其中R⁶、R⁷和R⁸之一为式-Z(C₁-C₁₅烷基)或-Z(C₃-C₇环烷基)的基团，所述-Z(C₁-C₁₅烷基)中的烷基可任意地被C₁-C₁₀烷氧基、芳基、C₃-C₇环烷基或式-Z(芳基)的基团取代，Z为O、S、NH或N(C₁-C₆烷基)，R⁶、R⁷和R⁸的余者及X、Y、R、R¹～R⁵、R⁹、R¹⁰和“芳基”如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，使式(ⅩⅨ)化合物或其碱盐与式R³¹Z⁸化合物反应， 其中，R²⁷、R²⁸和R²⁹之一为式-Z⁷-H基团，R⁷为O、S、NH或N(C₁-C₆烷基)，R²⁷、R²⁸和R²⁹的余者如前面对式(Ⅰ)化合物中的R⁶、R⁷和R⁸的余者所定义，R²⁶和R³⁰如前面对式(Ⅰ)化合物中的R⁵和R⁹所定义，X、Y、R、R¹～R⁴和R¹⁰如前面对式(Ⅰ)化合物所定义；在式R³¹Z⁸中，R³¹为C₁-C₁₅烷基或C₃-C₇环烷基，所述烷基可任意地被C₁-C₁₀烷氧基、芳基、C₃-C₇环烷基或式-Z(芳基)的基团取代，“芳基”和Z如前面对(h)这部份所定义，Z⁸为离去基团；或者 (i)为制备式(Ⅰ)化合物(其中R¹⁰为COOR¹¹或CONR¹²R¹³，R⁶、R⁷和R⁸之一为式-O(C₁-C₁₅烷基)、-O(芳基)或-O(C₃-C₇环烷基)的基团，所述-O(C₁-C₁₅烷基)中的烷基可任意地被C₁-C₁₀烷氧基、芳基、C₃-C₇环烷基或式-Z(芳基)的基团取代，R⁶、R⁷和R⁸的余者及X、Y、Z、R、R¹～R⁵、R⁹、R¹¹、R¹²、R¹³和“芳基”如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，在脱水剂存在下，使式(ⅩⅨ)化合物与式R³²OH化合物反应，其中，在式(ⅩⅨ)中，R²⁷、R²⁸和R²⁹之一为OH，R²⁷、R²⁸和R²⁹的余者及R²⁶和R³⁰如在权利要求1(h)中所定义，X、Y、R、R¹～R⁴和R¹⁰如前面对(i)这部分所定义；在式R³²OH中，R³²为C₁-C₁₅烷基、芳基或C₃-C₇环烷基，所述烷基可任意地被C₁-C₁₀烷氧基、芳基、C₃-C₇环烷基或式-Z(芳基)的基团取代，其中“芳基”和Z如前面对式(Ⅰ)化合物所定义； 在上述方法(a)～(i)中的任一方法后，都可任选地接着将式(Ⅰ)产物转化成其可药用的盐。