6-杂环基-4-氨基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚

摘要

本发明提供了6-杂环基-4-氨基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚，它们可用于改善哺乳动物的5-羟色胺功能。

主权项

1、制备式1化合物或其药学上可接受的盐的方法， 其中 R¹是氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄链烯基、环丙基、甲基、苯基取代的C₁-C₄烷基、-(CH₂)nS(C₁-C₄烷基)、-C(O)R⁴、 -(CH₂)nC(O)NR⁵R⁶； R²是氢、C₁-C₄烷基、环丙基甲基或C₃-C₄链烯基； R³是氢、C₁-C₄烷基或氨基保护基团； n是1-4； R⁴是氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基或苯基； R⁵和R⁶各自是氢、C₁-C₄烷基或C₅-C₈环烷基，条件是当R⁵或R⁶其中之一是环烷基时，另一个是氢； HET是五节或六节杂环，所说的杂环具有相同或者不同的1至3个杂原子，它们选自硫、氧和氮，条件是六节杂环仅含有碳和氮，以及五节环含有不多于一个氧或一个硫，并且不能同时含有氧和硫； 该方法包括： 1)使下式的4-氨基-6-金属取代的六氢苯并[cd]吲哚： 其中R¹和R²如上文规定，Z是氨基保护基团，以及M是金属取代部分，与下式的杂环化合物进行反应， 其中HET如上文定义，以及L是离去基团； 2)使下式化合物脱保护， 其中HET、R¹和R²如上文定义，R³是氨基保护基团，这样就得到了R³为氢的式1化合物； 3)使下式的4-氨基-6-卤代-六氢苯并[cd]吲哚： 其中R¹、R²和R³如上文定义，X是卤素，与下式的有机金属衍生物反应， 其中HET如上文定义，M是锂、镁、锌、锡、汞或亚硼酸； 4)使下式的化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、CN或苯基，与下式的1，3-偶极化合物反应 其中T、U、V选自下面所列： TUV CRaNCHRa CRaNNRb CRaNO NNO CRaCRa′NRb CRaCRa′O NCRa′CHRa NCRa′NRb NCRa′O 其中Ra如上文规定，Ra′是氢、C₁-C₃烷基、卤素、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、CN或苯基，以及Rb是氢、C₁-C₃烷基、苯基或(C₁-C₃烷基)苯基，如此所制得下式化合物： 其中R¹、R²、R³、Ra、T、U和V如上文规定； 5)使下式化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、CN或苯基，与下式的1，3-偶极化合物反应； 其中T、U和V选自下面所列： TUV CHRaNN NRbNN 其中Ra如上文规定，Rb是氢、C₁-C₃烷基、苯基或(C₁-C₃烷基)苯基，如此可制得下式化合物： 其中R¹、R²、R³、Ra、V、U和T如上文定义； 6)使下述化合物： 其中R¹、R²和R³如上文规定，X是卤素，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，与NH⁺₄RaCOO^-(其中Ra如上文定义)反应，这样就制得其中HET是 的式1化合物的混合物，然后，任意地，选择性地将两种化合物各自分离； 7)使下述化合物脱水， 其中R¹、R²和R³如上文定义，A是C-Ra或NH，以及每个Ra独立地是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，这样就制得其中HET是 的式1化合物； 8)将下式化合物环合并脱水： 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、-O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，以及Rc是氢或C₁-C₃烷基，这样就制得HET是 的式1化合物； 9)使下式化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，Rd是OH、O(C₁-C₃烷基)、O(苯基)、O(C₁-C₃烷基苯基)、NH₂、卤素、S(C₁-C₃烷基)、S(苯基)、S(C₁-C₃烷基苯基)、NH(C₁-C₃烷基)、N(C₁-C₃烷基)₂、OCO(C₁-C₃烷基)、OCO(苯基)或OCO(C₁-C₃烷基苯基)，与下式反应 这样就制得其中HET为 的式1化合物； 10)使下式化合物与羟胺环合并脱水， 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，结果制得HET为 的式1化合物； 11)将下式化合物与羟胺环合并脱水， 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，这样就制得HET为 的式1化合物； 12)使下式化合物与羟胺环合并脱水， 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，这样就制得其中HET为 的式1化合物； 13)使下式的二阴离子化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，与式RaCOORc(其中Ra如上文定义，Rc上氢或C₁-C₃烷基)或式RaCON(CH₃)₂(其中Ra如上文定义)的羰基衍生物环合并脱水，结果得到其中HET为 的式1化合物； 14)使下式化合物与羟胺环合并脱水： 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，结果得到HET为 的式1化合物； 15)使下式化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，X是卤素以及Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，与 (其中Ra如上文定义)反应，结果得到HET是 的式1化合物； 16)使下式化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，先与KSCN反应，然后再在碱存在下与RcX(其中Rc是氢或C₁-C₃烷基，X是卤素)反应，结果得到HET是 的式1化合物； 17)在氨或氢氧化铵存在下使下式化合物脱水： 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，结果得到HET是 的式1化合物； 18)使下式化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，Rb是氢、C₁-C₃烷基、苯基或(C₁-C₃烷基)苯基，与下式化合物反应， 其中Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，以及X是卤素，结果得到HET是 的式1化合物； 19)在氨或氢氧化铵存在下使下式化合物脱水： 其中R¹、R²和R³如上文所述，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，以及Rb是氢、C₁-C₃烷基、苯基或(C₁-C₃烷基)苯基，结果得到HET是 的式1化合物； 20)使下式化合物 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，与式RbN₃的叠氮化物反应，其中Rb是氢、C₁-C₃烷基、苯基或(C₁-C₃烷基)苯基，接着再使得到的化合物脱水，这样就得到HET为 的式1化合物； 21)使下式化合物环合并脱水： 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，B是O或NH，结果得到HET是 的式1化合物，条件是当B是O时，所说的环合反应在氨或氢氧化铵存在下进行； 22)使下式化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，Rd是OH、O(C₁-C₃烷基)、O(苯基)、O(C₁-C₃烷基苯基)、卤素、S(C₁-C₃烷基)、S(苯基)、S(C₁-C₃烷基苯基)、NH₂、NH(C₁-C₃烷基)、N(C₁-C₃烷基)₂、OCO(C₁-C₃烷基)、OCO(苯基)或OCO(C₁-C₃烷基苯基)，与下式化合物反应 其中Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，结果得到HET是 的式1化合物； 23)使下式化合物 其中R¹、R²和R³如上文定义，与RaCN反应，其中Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，结果得到HET是 的式1化合物； 24)使下式化合物环合脱水： 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，结果得到HET是 的式1化合物； 25)在氧化剂存在下使下式化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，与下式化合物反应， (其中Ra如上文定义)，结果得到HET是 的式1化合物； 26)使下式化合物 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，与式H₂NNHRb的化合物反应，其中Rb是氢、C₁-C₃烷基、苯基或(C₁-C₃烷基)苯基，结果得到HET是 的式1化合物，然后，任意地，选择性地将它们相互分离； 27)使下式化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，与式H₂NNHRb的化合物反应，其中Rb是氢、C₁-C₃烷基、苯基或(C₁-C₃烷基)苯基，结果得到HET是 的式1化合物，然后，任意地，选择性地将它们分离； 28)使下式化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢，C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，与式H₂NNHRb的化合物反应，其中Rb是氢，C₁-C₃烷基、苯基或(C₁-C₃烷基)苯基，结果得到HET是 的式1化合物，然后，任意地，选择性地将它们分离； 29)使下述化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，与式H₂NNHRb的化合物反应，其中Rb是氢、C₁-C₃烷基、苯基或(C₁-C₃烷基)苯基，结果得到HET是 的式1化合物； 30)使下式化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，与下式化合物 (其中Ra如上文定义)进行反应，结果得到HET是 的式1化合物； 31)使下式化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢，C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，与下式化合物 (其中Ra如上文定义)进行反应，结果得到HET是 的式1化合物； 32)使下式化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢，C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，与下式化合物 (其中Ra如上文定义)进行反应，结果得到HET是 的式1化合物； 33)使下式化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢，C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，与下式化合物 (其中Ra如上文定义)进行反应，结果得到HET是 的式1化合物； 34)使下式化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，与下式化合物 其中Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，结果得到HET是 的式1化合物； 35)使下式化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，Rc是氢或C₁-C₃烷基，与式RaCH₂NNH₂的化合物反应，其中Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，结果得到HET是 的式1化合物； 36)使下式化合物反应， 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，结果得到HET是 的式1化合物； 37)使下式化合物与P₂S₅反应， 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，结果得到HET是 的式1化合物； 38)在多磷酸存在下，使R¹、R²和R³如上文定义的下式化合物： 与式H₂NNHCSNH₂进行反应，结果得到HET是 的式1化合物； 39)使R¹、R²和R³如上文定义的下式化合物： 与二硫化碳反应，结果得到HET是 的式1化合物； 40)使R¹、R²和R³如上文定义的下式化合物： 与(CNS)₂反应，结果得到HET为 的式1化合物； 41)氧化下述化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢，C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，结果得到HET是 的式1化合物； 42)使下式化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，以及Y是-CN或-C(O)NH₂，与氧化剂，如SOCl₂、SCl₂、S₂Cl₂、SO₂Cl₂进行反应，结果得到HET是 的式1化合物； 43)使下式化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，X是卤素和Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，与RaCSNH₂反应，其中Ra如上文定义，结果得到HET是 的式1化合物； 44)使下式化合物与P₂S₅进行反应， 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，结果得到HET是 的式1化合物； 45)使下式化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，与下式化合物反应 其中Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，结果得到HET是 的式1化合物； 46)使下式化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，与RaC(S)NH₂进行反应，其中Ra如上文定义，结果得到HET是 的式1化合物； 47)使下式化合物与氧化剂反应， 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，结果得到HET是 的式1化合物； 48)使下式化合物与氧化剂反应， 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，结果得到HET是 的式1化合物； 49)使下式化合物与氧化剂反应， 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，结果得到HET是 的式1化合物； 50)使下式化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，W是氢或CHO，与KSCN或NaHSSO₃反应，然后使由此生成到的中间体与氨或氢氧化铵反应，结果得到HET是 的式1化合物； 51)使下式化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，W是氢或CHO，与H₂NSSO₃K反应，然后使由此生成到的中间体与碱反应，结果生成HET为 的式1化合物； 52)使下式化合物与CSCl₂反应， 其中R¹、R²和R³如上文定义，Rc是氢或C₁-C₃烷基，结果得到HET是 的式1化合物； 53)使下式化合物与NCS反应， 其中R¹、R²和R³如上文定义，Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，结果得到HET是 的式1化合物； 54)使下式化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，X是卤素，以及Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，与 (其中Ra如上文定义)反应，结果得到HET是 的式1化合物； 55)使下式化合物： 其中R¹、R²和R³如上文定义，D是=NH或=O，与下式化合物反应： 其中Ra是氢、C₁-C₃烷基、卤素、OH、O(C₁-C₃烷基)、S(C₁-C₃烷基)、NH₂、CN或苯基，结果得到HET是 的式1化合物； 56)使HET上至少有一个羟基取代基的式1的化合物与POX₃、PX₃、SOX₂、P(苯基)₃·X₂或P(C₁-C₃烷氧基)₃·X₂反应，其中各个X是卤素，这样就把羟基转化为卤素取代基； 57)使HET上至少有一个氨基取代基的式1化合物与HONO反应，结果形成相应的重氮离子，接着再用CuX(其中X是卤素)、KI或HBF₄在加热下将此离子转化成相应的卤化物取代的化合物； 58)使HET上至少有一个卤素取代基的式1化合物与式 (C₁-C₃烷基)-的醇盐阴离子反应，这样就将卤素来取代基转化成烷氧取代基； 59)将HET上至少有一个羟基取代基的式1化合物与(C₁-C₃烷基)卤化物反应，这样就把羟基转化成烷氧取代基； 60)将HET上至少有一个羟基取代基的式1化合物与式(C₁-C₃烷基)N₂的重氮化合物反应，从而将羟基转化成烷氧取代基； 61)使HET上至少有一个氨基取代基的式1化合物与HONO反应，结果形成相应的重氮离子，接着用水或酸将此离子转化成相应的羟基取代化合物； 62)使HET上至少有一个C₁-C₃烷氧基取代基的式1化合物与浓氢碘酸，浓氢溴酸或路易斯酸反应，将烷氧基转化成羟基取代基； 63)使HET上至少有一个氨基取代基的式1化合物与HONO反应，结果形成相应的重氮离子，接着用CuCN将此离子转化成腈基取代的化合物； 64)使HET上至少有一个氨基取代基的式1化合物与HONO反应，结果形成相应的重氮离子，接着再用C₁-C₃烷基硫醇把此离子转化成相应的C₁-C₃烷硫基取代的化合物； 65)使HET上至少有一个卤素取代基的式1化合物和式 (C₁-C₃烷基)-S的硫醇盐阴离子反应，从而将卤素取代基转化成烷硫基； 66)使HET上至少有一个-SH取代基的式1化合物与(C₁-C₃烷基)卤化物反应，结果得到具有烷硫基部分的相应式1化合物； 67)将HET上至少有一个硝基取代基的式1化合物还原，结果得到硝基取代基被转化成氨基取代基的式1化合物； 68)将HET上至少有一个卤素取代基的式1化合物还原，结果将卤素取代基转化成氢原子； 69)将HET上至少有一个羟基取代基的式1化合物还原，结果将羟基取代基转化成氢原子； 70)使HET上至少有一个氨基部分的式1化合物与HONO反应，结果形成相应的重氮离子，接着再把此离子用H₃PO₂转化成相应的未取代化合物； 71)使杂环HET的一个氮原子上被C₁-C₃烷基苯基取代的式1化合物还原，结果生成该氮原子是未取代的相应式1化合物； 72)使HET上至少被一个C₁-C₃烷硫基部分取代的式1化合物还原，结果得到相应的未取代式1化合物；或者 73)使式1化合物与药学上可接受的有机或无机酸反应，结果生成该化合物的药学上可接受的酸加成盐。