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2102229 9219732 PCTABS00160 L'objet de l'invention est une nouvelle structure d'oligonucléotides antisens ou sens, les oligonucléotides fermés. L'invention concerne l'utilisation des oligonucléotides fermés - pouvant être avantageusement par exemple des oligonucléotides circulaires - à des fins pharmacologiques, comme molécules antisens ou sens. L'invention concerne également les méthodes d'obtention de telles molécules par des voies chimiques et/ou biologiques. L'utilisation thérapeutique des oligonucléotides comme agents antisens ou sens soulève plusieurs problèmes, dont principalement celui de la stabilité de ces molécules. Les oligonucléotides antisens sont sujet à dégradation nucléolytique, et sont principalement sensibles aux exonucléase. Les antisens fermés qui font l'objet de la présente invention sont des molécules qui ne présentent pas d'extrémités libres et qui présentent donc une résistance accrue aux attaques exonucléasiques. Les oligonucléotides fermés peuvent donc agir comme facteurs antisens avec une plus grande pérennité que les oligonucléotides linéaires correspondants. De plus, des oligonucléotides antisens fermés - circulaires ou de structure secondaire complexe - permettent de prendre en compte les structures secondaires et tertiaires des ARN messagers cibles. Par exemple, de tels antisens peuvent être multifonctionnels, et interagir avec plusieurs régions non contiguës de l'ARN cible. De plus, des oligonucléotides fermés peuvent être utilisés selon une stratégie de type "sens" pour interagir de façon spécifique avec des facteurs protéiques présentant une affinité pour certaines séquences et structures de l'ARN ou de l'ADN. De façon générale, les oligonucléotides fermés, en particulier circulaires, faisant l'objet de l'invention décrite ici pourront être utilisés dans tous les cas où il sera avantageux de disposer d'un oligonucléotide présentant une résistance accrue aux exonucléases par rapport à un oligonucléotide de même séquence mais linéaire.
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