| 主权项 |
1.具式(I)之化合物、其药学上可接受之酸加成盐 及立体 化学异构物式中-A1=A2-A2=A4-为具下式之二价基:-CH= CH-CH=CH- ( a-1 ),-N=CH-CH=CH- ( a-2 ),-CH=CH-N=CH- ( a-4 ),-CH=CH-CH=N- ( a-5 ),-N=CH-N=CH- ( a-6 )或-CH=N-CH=N- ( a-7 ),D为C1-4烷二基;R1为氢、C1-6烷基或芳 基C1-6烷基;R2为氢或C1-6烷基;R3为氢;n为0,I或2; B为NR4或CH2;R4为氢或C1-8烷基;L为氢、C1-12烷基、 C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、或具下式之基-Alk-R5 (b-1),-Alk-Y-R6 (b-2),-Alk-Z1-C(=X)- Z2-R7 (b-3),或-CH2-CHOH-CH2-O-R8 (b-4),其中 R5为氰基、芳基或Het;R6为氢、Het或C1-6烷基;R7为芳 基、Het或C1-6烷基;R8为芳基;y为0.NR9;该R9为氢; Z1及Z2分别为NR10或一直接键;该R10为氢;X为0;各Alk 分别为C1-6烷二基;各Het为选自: 啶基,其选择地经 一或两个分别选自下列之取代基取代:卤素、氨基 、单及 二(C1-6烷基)-胺基、芳基C1-6烷胺基、硝基、氰基 、氯 基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷 氧 基羰基、羟基、C1-6烷基羰氧基、芳基C1-6烷基及 羧基; 嘧啶基,其选择地经二或两个分别选自下列之取代 基取代 ;卤素、氨基、C1-6烷胺基、芳基C1-6烷胺基、羟基 、C1 -6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基及芳基C1-6烷基;嗒 基,其系选择地经羟基,C1-6烷基或卤素取代; 基, 其系选择地经卤素、氨基或C1-6烷基取代; 嗯基,其 系 选择地经卤素或C1-6烷基取代;喃基,其系选择地经 卤素 或C1-6烷基取代; 咯基,其系选择地经C1-6烷基取代; 4,5-二氢-5-氧代-1H-四唑基,其系选择地经C1-6烷基取 代;2,3-二氢-3-氧代嗒 基-2-氧代-3- 唑啶基; 基,其系选择地经羟基或C1-6烷基取代,及具下式之 二环 系杂环基:其中X1为0;各R12独立地为氢、C1-6烷基、 芳 基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1 - 6烷氧基羰基;各R13独立地为氢、C1-6烷基、羟基、 氢硫 基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤素或C1-6烷氧基羰 基C1 -6烷基;同时于基团(C-4)及(C-7)中之长划符号表示该 等 基团(包括R12及R13)中任何一个氢原子可为键接HeT 分别 至式(b-1)、(b-2)及(b-3)基团中之Alk、Y或Z2之键:其 中于该等基团G2.G5或G6中之一或两个氢原子于键接 至一 碳原子时可被C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或 卤素 取代或于键接至一氯原子时可被C1-6烷基、C1-6烷 氧基羰 基或芳基C1-6烷基取代;于R1.R5.R7.R8.Het、R12. G2.G5及G6之定义中提及之各芳基系指选择地经1,2或 3 个分别独立地选自下列之取代基取代之苯基:卤素 、羟基 、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基 、C1-6 烷硫基、氢硫基、氨基、单及二-(C1-6烷基)胺基、 羧基 、C1-6烷氧基-羰基及C1-6烷基羰基;但是当R2为Het时, 该Het不为2-氨基-3,4-二氢-4-氧代-5-嘧啶基,其中于 第6位置之氢可被一C1-6烷基取代且其中于第3位置 之氮原 子及氨基之氮原子系选择地经取代;或藉一具有式 -(CH2) 2-、-(CH2)3-、-CH=CH-、-CH=N-、-N=CH-或-N=CH-CH2- 之二价基键接,其中该等二价基中之一或,若可能, 两个 氢原子分别可经C1-6烷基取代。2.根据申请专利范 围第1项之化合物,其中R1为氢或芳基 C1-6烷基;R3为氢;B为NH或CH2;n为1或2;L为氢、C1-6 烷基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基羰基、或具式(b-1 )、 (b-2)、(b-3)或(b-4)之基;或部分为(2-CHR2OR1- 喃-5 -基)C1-4烷基或(3-CHR2OR1- 喃-5-基)-C1-4烷基。3.根据 申请专利范围第2项之化合物,其中R1为氢; R2为 氢; n为1或2;L为甲基或具式(b-1)、(b-2)或(b-3)之基 ;R5为芳基或Het;R6为C1-6烷基或Het;R7为芳基、Het 或C1-6烷基;Y为O或NH;Z1及Z2分别独立地为NR10或一直 接键,R10为氢或C1-6烷基; X为0;各Alk为C2-4烷二基 ; Het为选自;啶基,其系选择地经硝基取代;嘧啶基 、 嗒 基,其系选择地羟基或卤素取代; 基,其系选择 地经氨基取代; 嗯基、 喃基、 咯基,其系选择地 经 C1-6烷基取代;4,5-二氢-5-氧代-1H-四唑基,其系选择 地经C1-6烷基取代;2,3-二氢-3-氧代嗒 基;2-氧代-3 - 唑啶基; 基,其系选择地经C1-6烷基取代;及具 下式之二环系杂环基;其中X1为0;各R12为氢或C1-6烷 基 ;各R13独立地为氢或C1-16烷基;同时于基团(C-4)及(C- 7)中之长划符号代表该等基团(包括R12及R13)中任何 一个 氢原子可代表键接Het分别至式(b-1)、(b-2)及(b-3)基 团 中之Alk、Y或Z2之链;G2为-CH =CH-CH=CH-、-S-(CH2)2 -、-S-(CH2)3-、-S-CH=CH-、或-CH=CH-O-;G5为-CH=N- CH=N-;G6为-CH=CH-CH=CH-;其中于该等基团G2.G5或G6 中之一个氢原子可被C1-6烷基取代。4.根据申请专 利范围第3项之化合物,其中R5为选择地经 C1-6烷氧基取代之苯基;啶基;4,5-二氢-5-氧代-1H-四 唑基; 2-氧代-3- 唑啶基;2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并 咪唑基;或具式(c-4-a)之二环系基其中G2iS-CH=CH-CH= CH-、-S-(CH2) 3-、-S-(CH2)2-、-S-CH=CH-或-CH-C ( CH3)-O-;R6为C1-6烷基;选择地经硝基取代之啶基;嘧啶 基; 基;选择地经卤素取代之嗒 基;或2,3-二氢- 3-氧代嗒 基;或(b-3)基为(芳基羰基)C1-6烷基、 C1- 6烷胺基羰基C1-6烷基或Het1-C(=0)-NH-C1-6烷基,其中 Het1为1-甲基-1H- 咯基、 喃基、 嗯基或胺基 基 。5.一种抗过敏之药学组成物,其含有药学上可接 受之载剂 及作为活性成份之抗过敏有效量之如申请专利范 围第1至4 项中任一项的化合物。6.一种用于制备如申请专 利范围第1至4项中任一项之化合 物之方法,其特征在于:a)令式(Ⅱ)之中间体式中X1 表0 、S或NH,且W为卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳氧 基 或芳硫基,与式(Ⅲ)之经取代二胺类于一烃类、醚 类、酮 类、醇类、有机酸、双极性质惰性溶剂或此等溶 剂之混合 物在室温及反应混合物之回流温度间进行反应,该 反应在 某些情况下系经由式(Ⅱ-a)之中间体进行其可于原 处(若 需要,可先经分离及纯化处理)被环化为式(I)化合 物;b) 将式(Ⅱ-a-1)之硫 环脱硫化其可于原处藉一烷基卤 化物 、金属氧化物或金属盐于C1-6烷醇中,将式(X Ⅲ)之 异硫 代氰酸脂与式(Ⅲ)之二胺缩合而生成C)令式(X Ⅵ) 之 喃 衍生物与式R2-CHO(X Ⅶ)之醛类于一硷或酸催化剂中 缩合 为式(I-C)化合物d)令式(X Ⅷ)之羧酸衍生物式中R为 氢、 烷基或芳基,与氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠于 一醚类 溶剂中反应;或令(XVIII)与C1-6烷基锂反应,并以氢化 铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠于一醚类溶剂中还原 其所获得 之中间体以生成式(I-C)化合物;e)以式L1-W1(XIX)之烷 化剂,其中L1为L但不为氢,W1为卤素或磺醯氧基于水 、 芳族烃、醇、酮、醚、双极性质惰性溶剂中或此 等溶剂之 混合物中将式(I-e)之化合物N-烷基化,以生成式(I-d) 之 化合物f)以式L2=0(XX)之铜或醛(式中L2为二价基,其 包 括C3-6环烷叉基、C1-12烷叉基、R1-C1-6烷叉基)于水 、 醇、醚、卤化烃、双极性质惰性熔剂或此等溶剂 之混合物 中将式(I-e)化合物予以还原性N-烷基化,以生成式(I -d- 1)之化合物g)以式R6-a-W(XXI)试剂(其中R6-a为芳基或 Het,W1为卤素或磺醯氧基)于芳放烃、酮、或双极性 质惰 性溶剂中,将式(I-d-3)之化合物烷基化以生成式(I-d- 2) 之化合物其中Q表具下式之基或按已知之官能基移 转反应 选择地令式(I)化合物之间互相转换,且若需要,利 用适 当之酸处理,将式(I)化合物转簸为治疗上具活性之 无毒 性酸加成盐,或相反地,以硷将酸加成盐转变为游 离硷; |
