Process for the preparation of racemic and optically active-1,2,3,4-tetrahydro isoquinoline 3-carboxylic acid and its precursors.

摘要

Es wird ein Verfahren zur Herstellung racemischer und optisch aktiver 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure beschrieben, wobei man Dihalo-o-xylylene mit N-Acylamidomalonsäuredialkylestern der Formel (CO2R¹)2CHNHCOR², worin R¹ (C1-C4)-Alkyl und R² H, (C1-C4)-Alkyl oder (C6-C12)-Aryl bedeuten, im basischen Milieu zu Dicarbonsäureestern cyclisiert, durch basische Verseifung und nachfolgende saure Aufarbeitung decarboxyliert und anschließend im sauren Milieu zu (D,L)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure umsetzt, oder Dihalo-o-xylylene im basischen Milieu zu den Dicarbonsäureestern cyclisiert und diese ohne Isolierung im Eintopfverfahren direkt zu (D,L)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure umsetzt, gegebenenfalls die racemische 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure mit (-)Menthol und p-Toluolsulfonsäure zu (D)- bzw. (L)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure(-)menthylester umsetzt, anschließend die Diastereomeren säulenchromatographisch trennt und zu (D)- bzw. (L)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure basisch verseift oder (D,L)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure mittels Benzylalkohol und p-Toluolsulfonsäure verestert, mit D(-)Mandelsäure zu (D)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäurebenzylester-(D)-mandelat und (L)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäurebenzylester-(D)-mandelat bzw. mit L(+)Mandelsäure zu (D)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäurebenzylester-(L)-mandelat und (L)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäurebenzylester-(L)-mandelat umsetzt und anschließend die erhaltenen Verbindungen durch fraktionierte Kristallisation in einem inerten Lösungsmittel in die optischen Antipoden trennt und die Enantiomeren (D)- bzw. (L)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure durch basische Verseifung freisetzt, wobei das chirale Hilfsreagenz zurückgewonnen wird.