N-酰基-2，3-苯并环二氮己三烯衍生物及其药物组合物和制备方法

摘要

本发明涉及新的通式(I)的N-酰基-2，3-苯并环二氮己三烯衍生物，其立体异构体和酸加成盐，含有该化合物的药物组合物及其制备方法。通式(I)的化合物对中枢神经系统具有重要的作用，特别是对肌肉弛缓、抗惊厥和保护神经的作用。因此该化合物可用于治疗各种源于中枢神经系统的疾病。通式(I)中的各取代基见说明书，其结构式如下：

主权项

1、制备新的通式(Ⅰ)的N-酰基-2，3-苯并环二氮已三烯衍生物及其立体异构体和酸加成盐的方法，通式(Ⅰ)如下： 式中： R表示C_1-6脂族酰基，可任意被甲氧基、氰基、羧基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、吡咯烷基、苯二甲酰亚氨基或苯基取代，或被1个或多个囟原子取代；或R表示苯甲酰基、环丙烷羰基、C_1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基；或当N(3)和C(4)原子间存在双键时，R不存在； R¹表示氢；或当N(3)和C(4)原子间存在双键时，R¹不存在； R²表示C_1-3烷基；或 R¹和R²一起表示亚甲基并且在N(3)和C(4)原子间不存在双键； R³表示氢或C_1-4脂族酰基； R⁴表示氢：C_1-6脂族酰基，可任意被甲氧基、氰基、羧基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、吡咯烷基、苯二甲酰亚氨基或苯基取代，或被1个或多个囟原子取代；还表示苯甲酰基、棕榈酰基、环丙烷羰基、C_1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基；以及 虚线表示可任意存在的价键，但必须当R³和R⁴均为氢时，N(3)和C(4)原子间不存在双键， 该方法包括： (a)酰化式(Ⅱ)化合物 酰化可用任意被甲氧基、氰基、羧基或苯基取代的或被1个或多个囟原子取代的C_1-6脂族羧酸；或用苯甲酸、环丙烷羧酸或棕榈酸或用其反应衍生物；如果需要，将由此得到的新的通式(Ⅰ)化合物(其中R⁴表示由囟原子取代的C_1-6脂族酰基)与C_1-4烷基胺、二(C_1-4烷基)胺或吡咯烷反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R²，R³和虚线的含义同上，R⁴表示可任意由甲氧基、氰基、羧基、苯基-C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基或吡咯烷基取代的或由1个或多个囟原子取代的C_1-6脂族酰基；或表示苯甲酰基、环丙烷羰基或棕榈酰基；R和R′不存在，并且在N(3)和C(4)原子间存在双键： (b)酰化通式(Ⅲ)化合物(其中R⁴含义同上) 酰化可用任意由甲氧基、氰基、羧基或苯基取代的或由1个或多个囟原子取代的C_1-6脂族羧酸；或用苯甲酸或环丙烷羧酸或用其反应衍生物；如果需要，将由此得到的新的通式(Ⅰ)化合物(其中R⁴表示可任意由囟原子取代的C_1-6脂族酰基)与C_1-4烷基胺、二(C_1-4烷基)胺或吡咯烷反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R¹，R²，R³，R⁴和虚线的含义同上，R表示任意由甲氧基、氰基、羧基、苯基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基或吡咯烷基取代的或由1个多个囟原子取代的C_1-6脂族酰基；或表示苯甲酰基或环丙烷羧基；并且在N(3)和C(4)原子间不存在双键；或 (c)用通式(Ⅵ)的N-邻苯二甲酰氨基酸酰化式(Ⅱ)化合物，通式(Ⅵ)如下： 式中R⁵表示氢或C_1-4烷基，n在α-氨基酸中表示1，而R⁵表示氢，n在β-ε氨基酸中表示2-5的整数，如果需要，可除去邻苯二甲酰基，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R²和虚线的含义同上，R³表示氢，R⁴表示任意由氨基或苯二甲酰亚氨基取代的C_1-6脂族酰基，R和R′均不存在，N(3)和C(4)原子间存在双键；或 (d)用通式(Ⅵ)的N-邻苯二甲酰氨基酸(其中R⁵表示氢或C_1-4烷基，n在α-氨基酸中表示1，而R⁵表示氢，n在β-ε氨基酸中表示2-5整数)酰化通式(Ⅲ)化合物(其中R⁴的含义同上)，如果需要，可除去邻苯二甲酰基，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R¹，R²和虚线的含义同上，R³表示氢，R⁴的含义同上，但不包括氢，R表示由氨基或苯二甲酰亚氨基取代的C脂族酰基，并且在N(3)和C(3)原子间不存在双键；或 (e)将式(Ⅱ)化合物与C_1-5异氰酸烷基酯或异氰酸苯基酯反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R²和虚线的含义同上，R³表示氢，R⁴表示C_1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基，R和R′不存在，N(3)和C(4)原子间存在双键；或 (f)将通式(Ⅲ)化合物(其中R⁴的含义同上)与C_1-5异氰酸烷基酯或异氰酸苯基酯反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R¹，R²和虚线的含义同上，R³表示氢，R⁴的含义同上，但不包括氢，R表示C_1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基，在N(3)和C(4)原子间不存在双键；或 (g)将式(Ⅳ)硝基化合物选择性还原为新的通式(Ⅴ)化合物(式中R表示氢)， 然后将由此得到的通式(Ⅴ)的化合物按上述(b)、(d)和(f)的任何一个方法进行酰化，并将由此得到的新的通式(Ⅴ)化合物(其中R含义同上)的硝基还原为氨基，或先将硝基还原后，再按上述(b)，(d)或(f)的任何一个方法酰化所得到的通式(Ⅲ)的化合物(其中R⁴表示氢)，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R¹，R³和R⁴表示氢，R²，R和虚线的含义同上，N(3)和C(4)原子间不存在双键；或 (h)酰化新的通式(Ⅰ)的化合物(其中R，R¹，R²和虚线的含义同上，R³和R⁴表示氢，并且N(3)和C(4)原子间不存在双键)，酰化可用由甲氧基、氰基或羧基或1个或多个囟原子任意取代的C_1-6脂族羧酸，或用苯甲酸，或用其反应衍生物，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R¹，R²，R³和虚线的含义同上，R和R⁴表示由甲氧基、氢基或羧基或由1个或多个囟原子任意取代的C_1-6脂族酰基；或表示苯甲酰基；并且在N(3)和C(4)原子间不存在双键；或 (i)将新的通式(Ⅰ)化合物(其中R，R¹，R²和虚线的含义同上，R³和R⁴表示氢，N(3)和C(4)原子间不存在双键)与C_1-5异氰酸烷基酯或异氰酸苯基酯反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R¹，R²和虚线的含义同上，R表示由甲氧基、氰基或羧基或由1个或多个囟原子任意取代的C_1-6脂族酰基；或表示苯甲酰基；R³表示氢；R⁴表示C_1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基，N(3)和C(4)原子间不存在双键；或 (j)用通式(Ⅵ)的N-邻苯二甲酰氨基酸(其中R⁵表示氢或C_1-4烷基，n在α-氨基酸中表示1，而R⁵表示氢，n在β-ε氨基酸中表示2-5整数)酰化新的通式(Ⅰ)化合物(其中R¹，R²和虚线的含义同上，R³和R⁴表示氢，N(3)和C(4)原子间不存在双键)，如果需要，可除去邻苯二甲酰基，得到通式(Ⅰ)的化合物，(其中R¹，R²和虚线的含义同上，R表示由氧基、氰基或羧基或1个或多个囟原了任意取代的C_1-6脂族酰基；或表示苯甲酰基；R³表示氢，R⁴表示由氨基或苯二甲酰亚氨基取代的C_1-6脂族酰基，N(3)和C(3)原子间不存在双键)，如果需要，将按上述(a)至(j)的任一种方法制得的通式(Ⅰ)的碱转化为酸加成盐。