次膦酸衍生物的制备方法

摘要

本发明提供了式I化合物及其药物上可以接受的盐，式I为：式中R1-R5和X如说明书中所定义。它们具有抑制胶原酶的作用，并可以药物的形式用于控制或预防退化性关节疾病，如：风湿性关节炎和骨关节炎。式I化合物及其药物上可以接受的盐均可按已知方法制得。

主权项

1、制备通式Ⅰ化合物及其药学上可以接受的盐的方法，式中：R¹代表氢原子或C₃-C₈烷基或芳基(C₁-C₆烷基)R²代表C₂-C₅烷基R³代表天然α氨基酸中的侧链，以R³不代表氢原子或甲基为前提，任意地保护该侧链中的任何固有的官能团或任意地酰化或磺酰化任何固有的氨基，或任意地酰胺化任何固有的羧基；R⁴代表氢原子或甲基；或R³与R⁴一起代表式-(CH₂)_n-基团，其中n代表包括4至11在内的数字；R₅代表氢原子或C₁-C₆烷基，羧基，C₁-C₆烷氧羰基或C₁-C₆烷氨基羰基；和X或是代表由8-羧基-1-萘乙酸衍生出的环亚氨基，或是代表式(a)的基团，式中R^a代表天然α-氨基酸的侧链，在该侧链中任何氨基可以是未保护的或以苯二酰亚氨基形式保护的，R^b代表氢原子或R^a与R^b一起代表三亚甲基，R^c代表天然α-氨基酸的侧链，在该侧链中，任何氨基可以是未保护的或以苯二酰亚氨基形式保护的，R^b代表氢原子或R^c与R^d一起代表三亚甲基，R^c代表乙基，苄氧羰基，三氟十六烷基，C₁-C₆烷磺酰基或是从C₁-C₆链烷酸、苯基-(C₁-C₆链烷酸)或苯甲酸衍生而得的酰基，X或者代表一个式(b)的环亚氨基。式中P和Q代表下列一组结构式：-CH(R′)-CH(R′)-，-CH(R′)-CH(R′)-CH(R′)-，-N(R′)-CH(R′)-，或-C(R′)=C(R′)-，其中每个R′代表氢原子或C₁-C₆烷基，苯基，或C₁-C₆烷酰基氮基或酰氨基，其中酰基部分由保护或未保护的氨基的天然存在的α-氨基酸衍生而得，或者P和Q一起代表取代或未取代的芳香体系，其中任意取代包括一个或多个选启下列基团的取代基：C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，卤素，羟基，苯基(C₁-C₆烷氧基)，硝基，氨基，C₁-C₆烷酰基氨基，X或者代表式(c)的环亚氨基：式中A代表任意取代的芳香体系的部分，其中任意取代包括一个或多个选自下列基团的取代基；C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，卤素，羟基，苯基(C₁-C₆烷氧基)，硝基，氨基，C₁-C₆烷酰氨基，并且Y代表-O-，-NH-，或式中R⁹代表氢或C₁-C₆烷基的-NR⁹-，该方法包括：将通式Ⅲ化合物与通式Ⅳ化合物缩合得到通式ⅡA化合物，并且如有必要，将任何保护了的羧基R⁵⁰转化成羧基，如有必要切断保护基R，并适当地将所得化合物酰化或磺酰化，如有必要切断R和/或R和/或R³⁰上固有的任何保护基，适当地将所得任何氨基烷化或磺烷化，或将所得任何羧基酰氨化，通式Ⅲ为：式中R¹，R²和R³定义如前，X¹既可代表前文定义的环亚氨基或下式基团(a′)：式中R代表式中保护了任何固有官能团的天然α-氨基酸的侧链，R代表氢原子，或R与R一起代表三亚甲基，R代表式中保护了任何固有官能团的天然α-氨基酸侧链，R代表氢原子或R与R一起代表三亚甲基并且R代表保护基，通式Ⅳ为：式中R³⁰代表式中保护了任何固有官能团的天然α-氨基酸的侧链，R⁴定义如前或R³⁰和R⁴一起代表式-(CH₂)_n-(n定义如前)，除将所有羧基保护外，R⁵⁰与前述R⁵定义相同，通式ⅡA为：式中R¹，R²，R⁴，R⁶，R³⁰，R⁵⁰和X¹定义如前。再用酸或卤代三甲硅烷处理制得的通式Ⅱ化合物，如有必要，可在官能团上修改所得式Ⅰ化合物中X代表的环亚氨基上固有的反应性取代基，并且如有必要，将所得式Ⅰ化合物转化成药学上可以接受的盐，通式Ⅱ为式中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵和X定义如前述，R⁶代表C₁-C₆烷基。