| 主权项 |
1.式(Ⅰ)化合物及其盐类,式中R1表氢、羟基、苯基 、具 至多达8个碳原子之直链或分支状烷基或烯基,其 系选择 地经苯基或氯苯基取代,或表式OR12之基团,且R2表 氢或 具至多达8个碳原子之直链或分支状烷基、烯基或 炔基,其 系选择地经相同或相异且选自下列之取代基行单 取代至四 取代:氟、氯、溴、碘、叠氮基、亚胺基、羟基- 取代之 亚胺基、羟基、环丙基、环戊基、环己基,或系经 吗福 基、六氢 啶基、 咯基、环氧乙烷基或苯基取代, 这些 取代基可再经相同或相异且选自下列之取代基行 单取代至 三取代:氟、氯、苯基、苯氧基或经具至多达4个 碳原子 之直链或分支状烷基或烷氧基取代,或由下式基团 取代或 由式-NR9R10,-COR11或-OR12基团之一取代,式中R9 和R10彼此相同或不同,各自代表氢、含有至多达6 个碳原 子的直链或分支状烷基或苯基或式-S(O)pR13基团,R11 代表氢、羟基、三氟甲基、含有至多达6个碳原子 的直链 或分支状烷基或烷氧基,苯氧基,苯基或-NR9R10基团, R12代表氢、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、 甲醯基 、含有至多达4个碳原子的醯基、四氢 喃基、三 氟甲氧 基或式-S(O)pR13基团,式中p代表数学1或2,R13代表含 有至多达4个碳原子的直链或分支状烷基,或者R12 代表含 有至多达6个碳原子的直链或分支状烷基或烯基, 它们可 任意地被下述相同或不同的基团单至三取代,这些 基团包 括:羟基、氟、氯、溴、环丙基、环戊基、环己基 、含有 至多达4个碳原子的烷氧基或烷氧羰基、或由苯基 取代, 而该苯基又可以被氟、氯、羟基或含至多达4个碳 原子的 烷氧基取代,或者被环氧乙烷基取代,或被式-NR9R10, -COR11或-OR12基团之一取代,或者由下式基团之一取 代或者表式-COR11之基团,且R3及R4分别表氢,且R5及 R6为相同或相异,且分别表氢,或表各具至多达8个 碳原 子之直链或分支状烷基、烷硫基、烯基或炔基,其 系选择 地经相同或相异且选自下列之取代基行单取代至 四取代: 氟、氯、溴、碘、叠氮基、亚胺基、羟基-取代之 亚胺基 、羟基、环丙基、环戊基、环己基,或系经吗福 基、六 氢 啶基、 咯基、环氧乙烷基或苯基取化,这些取 代基 可再经相同或相异且选自下列之取代基行单取代 至三取代 :氟、氯、苯基、苯氧基或经具至多达4个碳原子 之直链 或分支状烷基或烷氧基取代,或由下式基团取代或 由式- NR9R10,-COR11或-OR12基团之一取代,式中R9和R10彼 此相同或不同,各自代表氢、含有至多达6个碳原 子的直 链或分支状烷基或苯基或式-S(O)pR13基团,R11代表氢 、羟基、三氟甲基、含有至多达6个碳原子的直链 或分支 状烷基或烷氧基,苯氧基,苯基或-NR9R10基团,R12代 表氢、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、甲醯 基、含有 至多达4个碳原子的醯基、四氢 喃基、三氟甲氧 基或式 -S(O)pR13基团,式中p代表数学1或2,R13代表含有至多 达4个碳原子的直链或分支状烷基,或者R12代表含 有至多 达6个碳原子的直链或分支状烷基或烯基,它们可 任意地 被下述相同或不同的基团单至三取代,这些基团包 括:羟 基、氟、氯、溴、环丙基、环戊基、环己基、含 有至多达 4个碳原子的烷氧基或烷氧羰基、或由苯基取代, 而该苯 基又可以被氟、氯、羟基或含至多达4个碳原子的 烷氧基 取代,或者被环氧乙烷基取代,或被式-NR9R10,- COR11或-OR12基团之一取代,或者由下式基团之一取 代 或者R5及R6为相同或相异,且分别表氟、氯、溴、 碘、或 硝基、碘甲基 啶基(pyridyl methoiodide),或表 喃 基、 啶基、2,3-二氢 喃基、 吩基、二氢 喃基、 唑基、苯基或环氧乙烷基,其可经氟、氯、甲基、 异丙 基、苯基或乙氧基取代,或表环丁烯基、环戊烯基 或环己 烯,或表式-COR11之基团,且R8表氢、羟基或式-OR12 之基团,其中R12具有前述之定义,且R7表氢、卤素、 硝 基、苯基、具至多达8个碳原子之直链或分支状烷 基、烯 基或炔基,其系选择地经相同或相异且选自卤素或 羟基之 取代基行单取代至四取代,且R14及R15为相同或相异 且表 氢、具至多达6个碳原子之直链或分支状烷基。2. 一种用于循环系统之药学组成物,其含有式(Ⅰ)化 合物 及/或其盐类式中R1表氢、羟基、苯基、具至多达8 个碳 原子之直链或分支状烷基或烯基,其系选择地经苯 基或氯 苯基取代,或表式OR12之基团,且R2表氢或具至多达8 个 碳原子之直链或分支状烷基、烯基或炔基,其系选 择地经 相同或相异且选自下列之取代基行单取代至四取 代:氟、 氯、溴、碘、叠氮基、亚胺基、羟基-取代之亚胺 基、羟 基、环丙基、环戊基、环己基,或系经吗福 基、 六氢 啶基、 咯基、环氧乙烷基或苯基取代,这些取代 基可再 经相同或相异且选自下列之取代基行单取代至三 取代:氟 、氯、苯基、苯氧基或经具至多达4个碳原子之直 链或分 支状烷基或烷氧基取代,或由下式基团取代,或由 式- NR9R10,-COR11或-OR12基团之一取代,式中R9和R10彼 此相同或不同,各自代表氢、含有至多达6个碳原 子的直 链或分支状烷基或苯基或式-S(O)pR13基团,R11代表氢 、羟基、三氟甲基、含有至多达6个碳原子的直链 或分支 状烷基或烷氧基,苯氧基,苯基或-NR9R10基团,R12代 表氢、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、甲醯 基、含有 至多达4个碳原子的醯基、四氢 喃基、三氟甲氧 基或式 -S(O)pR13基团,式中p代表数学1或2,R13代表含有至多 达4个碳原子的直链或分支状烷基,或者R12代表含 有至多 达6个碳原子的直链或分支状烷基或烯基,它们可 任意地 被下述相同或不同的基团单至三取代,这些基团包 括:羟 基、氟、氯、溴、环丙基、环戊基、环己基、含 有至多达 4个碳原子的烷氧基或烷氧羰基、或由苯基取代, 而该苯 基又可以被氟、氯、羟基或含至多达4个碳原子的 烷氧基 取代,或者被环氧乙烷基取代,或被式-NR9R10,- COR11或-OR12基团之一取代,或者由下式基团之一取 代 或者表式-COR11之基团,且R3及R4分别表氢,且R5及R6 为相同或相异,且分别表氢,或表各具至多达8个碳 原子 之直链或分支状烷基、烷硫基、烯基或炔基,其系 选择地 经相同或相异且选自下列之取代基行单取代至四 取代:氟 、氯、溴、碘、叠氮基、亚胺基、羟基-取代之亚 胺基、 羟基、环丙基、环戊基、环己基,或系经吗福 基 、六氢 啶基、 咯基、环氧乙烷基或苯基取化,这些取代 基可 再经相同或相异且选自下列之取代基行单取代至 三取代: 氟、氯、苯基、苯氧基或经具至多达4个碳原子之 直链或 分支状烷基或烷氧基取代,或由下式基团取代或由 式- NRR10,-COR11或-OR12基团之一取代,R9和R10彼此相 同或不同,各自代表氢、含有至多达6个碳原子的 直链或 分支状烷基或苯基或式-S(O)pR13基团,R11代表氢、羟 基、三氟甲基、含有至多达6个碳原子的直链或分 支状烷 基或烷氧基,苯氧基,苯基或-NR9R10基团,R12代表氢 、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、甲醯基、 含有至多 达4个碳原子的醯基、四氢 喃基、三氟甲氧基或 式-S(O )pR13基团,式中p代表数学1或2,R13代表含有至多达4 个 碳原子的直链或分支状烷基,或者R12代表含有至多 达6个 碳原子的直链或分支状烷基或烯基,它们可任意地 被下述 相同或不同的基团单至三取代,这些基团包括:羟 基、氟 、氯、溴、环丙基、环戊基、环己基、含有至多 达4个碳 原子的烷氧基或烷氧羰基、或由苯基取代,而该苯 基又可 以被氟、氯、羟基或含至多达4个碳原子的烷氧基 取代, 或者被环氧乙烷基取代,或被式-NR9R10,-COR11或- OR12基团之一取代,或者由下式基团之一取代或者 表式- COR11之基团,且R3及R4分别表氢,且R5及R6为相同或相 异,且分别表氢,或表各具至多达8个碳原子之直链 或分 支状烷基、烷硫基、烯基或炔基,其系选择地经相 同或相 异且选自下列之取代基行单取代至四取代:氟、氯 、溴、 碘、叠氮基、亚胺基、羟基-取代之亚胺基、羟基 、环丙 基、环戊基、环己基,或系经吗福 基、六氢 啶基 、 咯基、环氧乙烷基或苯基取化,这些取代基可再经 相同或 相异且选自下列之取代基行单取代至三取代:氟、 氯、苯 基、苯氧基或经具至多达4个碳原子之直链或分支 状烷基 或烷氧基取代,或由下式基团取代或由式-NR9R10,- COR11或-OR12基团之一取代,式中R9和R10彼此相同或不 同,各自代表氢、含有至多达6个碳原子的直链或 分支状 烷基或苯基或式-S(O)pR13基团,R11代表氢、羟基、三 氟甲基、含有至多达6个碳原子的直链或分支状烷 基或烷 氧基,苯氧基,苯基或-NR9R10基团,R12代表氢、环丙 基、环戊基、环己基、环庚基、甲醯基、含有至 多达4个 碳原子的醯基、四氢 喃基、三氟甲氧基或式-S(O) pR13 基团,式中p代表数学1或2,R13代表含有至多达4个碳 原 子的直链或分支状烷基,或者R12代表含有至多达6 个碳原 子的直链或分支状烷基或烯基,它们可任意地被下 述相同 或不同的基团单至三取代,这些基团包括:羟基、 氟、氯 、溴、环丙基、环戊基、环己基、含有至多达4个 碳原子 的烷氧基或烷氧羰基、或由苯基取代,而该苯基又 可以被 氟、氯、羟基或含至多达4个碳原子的烷氧基取代 ,或者 被环氧乙烷基取代,或被式-NR9R10,-COR11或-OR12 基团之一取代,或者由下式基团之一取代或者R5及R 6为相 同或相异,且分别表氟、氯、溴、碘、或硝基、碘 甲基 啶基(pyridyl methoiodide),或表 喃基、 啶基、2, 3-二氢 喃基、 吩基、二氢 喃基、 唑基、苯基或 环氧乙烷基,其可经氟、氯、甲基、异丙基、苯基 或乙氧 基取代,或表环丁烯基、环戊烯基或环己烯,或表 式- COR11之基团,且R8表氢、羟基或式-OR12之基团,其中 R12具有前述之定义,且R7表氢、卤素、硝基、苯基 、具 至多达8个碳原子之直链或分支状烷基、烯基或炔 基,其 系选择地经相同或相异且选自卤素或羟基之取代 基行单取 代至四取代,且R14及R15为相同或相异且表氢、具至 多达 6个碳原子之直链或分支状烷基。3.如申请专利范 围第1项之式(Ⅰ)化合物,其系用于制备 循环系统之药学组成物。4.一种制备式(Ⅰ)化合物 及其生理上可以接受的盐的方法 ,式中R1表氢、羟基、苯基、具至多达8个碳原子之 直链 或分支状烷基或烯基,其系选择地经苯基或氯苯基 取代, 或表式OR12之基团,且R2表氢或具至多达8个碳原子 之直 链或分支状烷基、烯基或炔基,其系选择地经相同 或相异 且选自下列之取代基行单取代至四取代:氟、氯、 溴、碘 、叠氮基、亚胺基、羟基-取代之亚胺基、羟基、 环丙基 、环戊基、环己基,或系经吗福 基、六氢 啶基、 咯 基、环氧乙烷基或苯基取代,这些取代基可再经相 同或相 异且选自下列之取代基行单取代至三取代:氟、氯 、苯基 、苯氧基或经具至多达4个碳原子之直链或分支状 烷基或 烷氧基取代,或由下式基团取代,或由式-NR9R10,- COR11或-OR12基团之一取代,式中R9和R10彼此相同或不 同,各自代表氢、含有至多达6个碳原子的直链或 分支状 烷基或苯基或式-S(O)pR13基团,R11代表氢、羟基、三 氟甲基、含有至多达6个碳原子的直链或分支状烷 基或烷 氧基,苯氧基,苯基或-NR9R10基团,R12代表氢、环丙 基、环戊基、环己基、环庚基、甲醯基、含有至 多达4个 碳原子的醯基、四氢 喃基、三氟甲氧基或式-S(O) pR13 基团,式中p代表数学1或2,R13代表含有至多达4个碳 原 子的直链或分支状烷基,或者R12代表含有至多达6 个碳原 子的直链或分支状烷基或烯基,它们可任意地被下 述相同 或不同的基团单至三取代,这些基团包括:羟基、 氟、氯 、溴、环丙基、环戊基、环己基、含有至多达4个 碳原子 的烷氧基或烷氧羰基、或由苯基取代,而该苯基又 可以被 氟、氯、羟基或含至多达4个碳原子的烷氧基取代 ,或者 被环氧乙烷基取代,或被式-NR9R10,-COR11或-OR12 基团之一取代,或者由下式基团之一取代或者表式 - COR11之基团,且R3及R4分别表氢,且R5及R6为相同或相 异,且分别表氢,或表各具至多达8个碳原子之直链 或分 支状烷基、烷硫基、烯基或炔基,其系选择地经相 同或相 异且选自下列之取代基行单取代至四取代:氟、氯 、溴、 碘、叠氮基、亚胺基、羟基-取代之亚胺基、羟基 、环丙 基、环戊基、环己基,或系经吗福 基、六氢 啶基 、 咯基、环氧乙烷基或苯基取化,这些取代基可再经 相同或 相异且选自下列之取代基行单取代至三取代:氟、 氯、苯 基、苯氧基或经具至多达4个碳原子之直链或分支 状烷基 或烷氧基取代,或由下式基团取代或由式-NRR10,- COR11或-OR12基团之一取代,R9和R10彼此相同或不同, 各自代表氢、含有至多达6个碳原子的直链或分支 状烷基 或苯基或式-S(O)pR13基团,R11代表氢、羟基、三氟甲 基、含有至多达6个碳原子的直链或分支状烷基或 烷氧基 ,苯氧基,苯基或-NR9R10基团,R12代表氢、环丙基、 环戊基、环己基、环庚基、甲醯基、含有至多达4 个碳原 子的醯基、四氢 喃基、三氟甲氧基或式-S(O)pR13基 团 ,式中p代表数学1或2,R13代表含有至多达4个碳原子 的 直链或分支状烷基,或者R12代表含有至多达6个碳 原子的 直链或分支状烷基或烯基,它们可任意地被下述相 同或不 同的基团单至三取代,这些基团包括:羟基、氟、 氯、溴 、环丙基、环戊基、环己基、含有至多达4个碳原 子的烷 氧基或烷氧羰基、或由苯基取代,而该苯基又可以 被氟、 氯、羟基或含至多达4个碳原子的烷氧基取代,或 者被环 氧乙烷基取代,或被式-NR9R10,-COR11或-OR12基团 之一取代,或者由下式基团之一取代或者表式-COR11 之 基团,且R3及R4分别表氢,且R5及R6为相同或相异,且 分 别表氢,或表各具至多达8个碳原子之直链或分支 状烷基 、烷硫基、烯基或炔基,其系选择地经相同或相异 且选自 下列之取代基行单取代至四取代:氟、氯、溴、碘 、叠氮 基、亚胺基、羟基-取代之亚胺基、羟基、环丙基 、环戊 基、环己基,或系经吗福 基、六氢 啶基、 咯基、 环 氧乙烷基或苯基取化,这些取代基可再经相同或相 异且选 自下列之取代基行单取代至三取代:氟、氯、苯基 、苯氧 基或经具至多达4个碳原子之直链或分支状烷基或 烷氧基 取代,或由下式基团取代或由式-NR9R10,-COR11或- OR12基团之一取代,式中R9和R10彼此相同或不同,各 自 代表氢、含有至多达6个碳原子的直链或分支状烷 基或苯 基或式-S(O)pR13基团,R11代表氢、羟基、三氟甲基、 含有至多达6个碳原子的直链或分支状烷基或烷氧 基,苯 氧基,苯基或-NR9R10基团,R12代表氢、环丙基、环戊 基、环己基、环庚基、甲醯基、含有至多达4个碳 原子的 醯基、四氢 喃基、三氟甲氧基或式-S(O)pR13基团, 式 中p代表数学1或2,R13代表含有至多达4个碳原子的 直链 或分支状烷基,或者R12代表含有至多达6个碳原子 的直链 或分支状烷基或烯基,它们可任意地被下述相同或 不同的 基团单至三取代,这些基团包括:羟基、氟、氯、 溴、环 丙基、环戊基、环己基、含有至多达4个碳原子的 烷氧基 或烷氧羰基、或由苯基取代,而该苯基又可以被氟 、氯、 羟基或含至多达4个碳原子的烷氧基取代,或者被 环氧乙 烷基取代,或被式-NR9R10,-COR11或-OR12基团之一 取代,或者由下式基团之一取代或者R5及R6为相同 或相异 ,且分别表氟、氯、溴、碘、或硝基、碘甲基 啶 基( pyridyl methoiodide),或表 喃基、 啶基、2,3-二 氢 喃基、 吩基、二氢 喃基、 唑基、苯基或环氧 乙 烷基,其可经氟、氯、甲基、异丙基、苯基或乙氧 基取代 ,或表环丁烯基、环戊烯基或环己烯,或表式-COR11 之 基团,且R8表氢、羟基或式-OR12之基团,其中R12具有 前述之定义,且R7表氢、卤素、硝基、苯基、具至 多达8 个碳原子之直链或分支状烷基、烯基或炔基,其系 选择地 经相同或相异且选自卤素或羟基之取代基行单取 代至四取 代,且R14及R15为相同或相异且表氢、具至多达6个 碳原 子之直链或分支状烷基。该方法的特征在于[A]在 惰性 溶剂中,将通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅲ)化合物缩合, 或者 将通式(Ⅱa)化合物与通式(Ⅲa)化合物缩合,消除卤 氢酸 (如:溴氢酸),得到通式(Ⅳ)化合物,通式(Ⅱ)为:式中 R1,R2,R3和R4的定义如前,Y代表氟、氯、溴或碘,Y代 表C1-C8烷氧基或含有6至10个碳原子的芳氧基,式(Ⅲ ) 为式中R5,R6,R7,R8,R14和R15的定义如前,并且Z代 表典型的羟基保护基,例如,四氢 喃基,式(Ⅱa)为式 中R1,R2,R3,R4和Y的定义如前,式(Ⅲa)为式中R5,R6 ,R7,R8,R14和R15,X和Z的定义如前,式(Ⅳ)为式中R1 ,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R14,R15,Y和Z的定义 如前,然后采用惯用方法使羟基去保护,并使该化 合物脱 水环合:无论是在缩合前,还是在环合成通式(Ⅳ)化 合物 后,采用下述已知方法,可以在通式(Ⅱ),(Ⅱa),(Ⅲ) ,和(Ⅲa)化合物中引入取代基R1,R2,R3,R4,R5,R6 ,R7,R8,R14和R15,所述已知方法包括:烷化,醯化, 取代,加成,消除,重排,氧化,游离基反应或还原反 应 ,然后根据需要将它们转化为其他官能团;或者[B], 从式(lb)天然物质开始,采用方法[A]所提到的惯用 方 法和说明书实施例所引用的方法,引入取代基R1,R2, R3 ,R4,R5,R6,R7,R8,R14和R15,所述方法包括在惰性 溶剂中进行重排,烷化,醯化,加成,消除,氧化,游离 基反应或还原,根据需要,可加入其他辅剂,例如,硷 , 酸,催化剂或活化剂,并具,也可以将式(lb)中的R1', R2',R6',和R8'转化为其他官能团,式(lb)为(lb)(称 之为青霉菌内酯“penicillide")式中R1'代表甲氧基, R2'代表下式基团R6'代表甲基,和R8'代表羟基。5.一 种用于治疗病理性血压改变、心功能不全、冠状 动脉 病、毛地黄中毒、心律不齐、肾功能不全、肝硬 化、腹水 、肺水肿、脑水肿、怀孕水肿或青光眼之药学组 成物,其 |
