| 主权项 |
1.一种具有下式之化学化合物其药学上可接受之 酸加成盐 及其立体化学异构物形式,其中-X1=X2-为具有下列 化 学式之二价基团R为氢或C1-6烷基;Y为氢、C1-10烷基 、 C3-7环烷基、Ar1.Ar2-C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基 ;Z为下式基团其中R1.R4及R10为氢;R2.R5.R8及R12 各独立为氢或C1-6烷基;R3.R6.R11各独立为氢或C1-6 烷基;R7与R9各独立为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤 基 ,或Z为下式基团其中R13.R17及R22各独立为氢、卤基 、 C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、Ar2.Ar2-C1-6烷基 或胺基;R14.R16及R21各独立为氢或C1-6烷基、Ar2或 Ar2-C1-6烷基;R15.R18及R20各独立为氢、C1-6烷基或 Ar2-C1-6烷基;R19为氢或C1-6烷基;R23为氢;X3为0或 S;或Z为下式基团其中R24为氢、卤基、C1-6烷基、C1- 6 烷氧基、胺基、单-或二(C1-6烷基)胺基、Ar2或咪唑 基 ;R25为氢、C1-6烷基或Ar2;R26为氢、C1-6烷基、Ar2- C1-6烷基或胺基;R27为氢、C1-6烷基、Ar1.Ar2-羰基 、C1-6烷氧羰基、羧基或C1-6烷氧羰基C1-4烷基;n为0 或 1;及Ar1为苯基、经取代之苯基、 基、 啶基、咪唑 基 、三氮唑基、 吩基、 喃基或 唑基,及Ar2为苯基或 经取代之苯基;于Ar1或Ar2中之经取代苯基,系为被1. 2 或3个取代基所取代之苯基,取代基各独立选自卤 基、羟 基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及甲醯基,但 下列 除外,当1)-X1=X2为式-CH=CH-(X)之基;2)R为氢; 3)Z为式(a-1)或(a-2)之基;且4)R1,R2,R3,R4,R5及 R6均代表氢;则X不为氢,C1-10烷基,Ar1及Ar2-C1-6烷 基。2.根据申请专利范围第1项之化合物,其中R为 氢或C1-4烷 基;Y为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、经取代之 茶 基、 啶基、咪唑基或 吩基;Z为式(a-1)、(a-2)、(a- 3)或(a-4)基团,其中R2.R3.R5.R6.R8.R11及R12各 独立为氢或C1-4烷基,及R7与R9各独立为氢、C1-4烷基 、 C1-4烷氧基或卤基;或Z为式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4 )、(b-5)或、(b-6)基团,基中R13为氢、C1-4烷基、三氟 甲基或苯基,R14为氢、C1-4烷基、苯基或苯基C1-4烷 基 ,R15为氢或被苯基所取代之C1-4烷基,R16.R17.R18. R19及R20各独立为氢或C1-4烷基,R21为氢、C1-4烷基或 苯基C1-4烷基,R22为氢或胺基,且R23为氢;或Z为式(c- 1)、(c-2)、(c-3)或(c-4)基,其中R24为氢、C1-4烷基、 卤基、C1-4烷氧基、胺基、单-或二(C1-4烷基)胺基 、苯 基、经取代之苯基或咪唑基,R25为氢、C1-4烷基、 苯基 或经取代之苯基、R26为氢、C1-4烷基、胺基、或苯 甚或 经取代苯基所取代之C1-4烷基;R27为氢、C1-4烷基、C 1- 4烷氧羰基C1-4烷基、苯基、经取代代苯基、羧基 、C1-4 烷氧羰基、羧基、苯基羰基、经取代之苯羰基、 基、 吩基、喃基、 啶基或咪唑基。3.根据申请专利范 围第2项之化合物,其中-X1=X2-为 式(x)或(y)基团;及Y为氢、C1-4烷基、环丙基、环戊 基 、环己基、咪唑基、 啶基、 吩基或视情况被一 或两个 取代基所取代之苯基,取代基各独立选自卤基、C1- 4烷基 、C1-4烷氧基及三氟甲基。4.根据申请专利范围第1 项之化合物,其中 Z为式(a-1 )基团,其中R1及R2为氢,R3为氢或C1-4烷基及Y为氢、C1 -4烷基或视情况被一或两个卤原子所取代之苯基; 及Z为 式(a-2)基团,其中R4.R5及R6均为氢,及Y为氢、C1-4烷 基、环丙基或视情况被一或两个卤原子所取代之 苯基;或 Z为式(a-3)为团,其中R7为氢、卤基或C1-4烷氧基,R8为 氢,R9为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基及Y为氢、C1-4烷基 、环丙基、环己基、咪唑基、 吩基或视情况被一 或两个 取代基所代之苯基,取代基各独立选自卤基、C1-4 烷基、 C1-4烷氧基及三氟甲基;或Z为式(a-4)之基团,其中R10 与R12为氢,R11为C1-4烷基及Y为氢;或Z为式(b-2)之基 团,其中R15为氢,R18为氢或C1-4烷基及Y为氢、C1-4烷 基、啶基或视情况被一或两个卤原子所取代之苯 基;或Z 为式(b-3)基团,其中R17为C1-4烷基及Y为苯基或卤苯 基 ;或Z为式(b-5)基团,其中R20为氢,R21为氢、C1-4烷基 或苯基C1-4烷基及Y为氢、苯基或卤苯基;或Z为式(b- 6) 基团,其中R22为氢或胺基,R13为氢及Y为氢、苯基或 卤 苯基;或Z为式(C-1)基团着,其中R24为氢、C1-4烷基、 C1-4烷氧基、卤基、胺基、二(C1-4烷基)胺基、苯基 或咪 唑基,R25为氢、C1-4烷基或苯基及Y为氢、C1-4-烷基 、 吩基、咪唑基或视情况被一或两个取代基所取之 苯基, 取代基系选自卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟 甲基; 或Z为式(C-2)基团,其中R26为氢、C1-4烷基、胺基或 视 情况被苯基所取代之C1-4烷基,及R27为氢、C1-4烷基 、 羧基、C1-4烷氧羰基、 基、 吩基、 啶基、咪唑基 、 苯基或被1.2或3个取代基所取代之苯基,取代基各 独立 选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤基、羟基及三氟甲 基、及 Y为氢、C1-4烷基、环丙基、环戊基、环己基、咪 唑基、 吩基、 啶基或视情况被一或两个取代基所取代之 苯基 ,取代基系选自卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基及三氟 甲基 。5.根据申请专利范围第1项之化合物,其中Z为式(a -1)基 团;R为氢;-X1=X2-为式(x)或(y)基团;Y为异丙基、 苯基或卤苯基;R1及R2均为氢;及R3为甲基。6.根据申 请专利范围第1项之化合物,其中Z为式(a-2)基 团;R为氢;-X1=X2-为式(x)或(y)基团;Y为环丙基、 苯基或卤苯基及R4.R5及R6均为氢。7.根据申请专利 范围第1项之化合物,其中Z为式(a-3)基 团;R为氢;-X1=X2-为式(x)或(y)基团;Y为苯基、卤 苯基、二卤苯基、甲氧苯基或环己基。8.根据申 请专利范围第1项之化合物,其中Z为式(b-2)基 团;-X1=X2-为式(x)或(y)基团;R为氢;R15为氢; R16为氢;及Y为苯基、卤苯基或丙基。9.根据申请专 利范围第1项之化合物,其中Z为式(b-5)基 团;-X1=X2-为式(x)或(y)基团;R为氢;R20为氢; R21为氢、甲基或C1-4烷苯基;及Y为苯基或卤苯基。 10.根据申请专利范围第1项之化合物,其中Z为式(b-6 )基 团;-X1=X2-为式(x)或(y)基团;R为氢;R22为氢; R23为氢;及Y为苯基或卤苯基。11.根据申请专利范 围第1项之化合物,其中Z为式(c-1)基 团;-X1=X2-为式(x)或(y)基团;R为氢;R24与R25均 为氢及Y为苯基或卤苯基。12.根据申请专利范围第 1项之化合物,其中Z为式(c-2)基 团;-X1=X2-为式(x)或(y)基团;R为氢;Y为氢、C1-4 烷基、环丙基、环戊基或环己基;R26为氢;R27为氢 、C1 -4烷基、 基、 吩基、 啶基、咪唑基、苯基或被1 或2 个取代基所取代之苯基,取代基各独立选自甲基、 卤素、 羟基及甲氧基;及n为0。13.根据申请专利范围第1项 之化合物,其中Z为式(c-2)基 团;-X1=X2-为式(x)或(y)基团;Y为苯基或卤苯基; R26为氢;R27为氢或C1-4烷基及n为0之化合物。14.一种 用以治疗特征为细胞之增加的增殖作用及/或不 正常分化作用之疾病的医药组合物,其包括惰性载 剂,及 若需要则包括其他添加剂,以及作为活性成份之有 效量之 根据申请专利范围第1,2,3,4,5,6,7,8,9,10, 11,12或13项之化合物。15.一种用以抑制哺乳动物中 类视黄酸代谢作用之医药组 合物,其包括惰性载剂,及若需要则包括其他添加 剂,以 及作为活性成份之有效量之根据申请专利范围第1 ,2,3 ,4,5,6,7,8,9,10,11,12或13项之化合物。16.一种制备根 据申请专利范围第1,2,3,4,5,6,7, 8,9,10,11,12或13项之式(I)化合物之方法,其特征 在于a)将式(II)氮唑或其硷金属氢化物盐其中R、X1. X2 均如式(I)中之定义,以下式 、 酮、 唑 或 衍生物进行N-烷基化其中Y与Z均如式(I)中之定义, 且W表示一反应性脱离基;b)将下式氮唑其中R如式(I )中 之定义,且P1表示一保护基,以下式 、 酮、 唑 或 衍生物进行N-烷基化其中Y与Z均如式(I)中之 定义,且W表示一反应性脱离基;因此获得下式化合 物c) 将下式氮唑其中R如式(I)中之定义,以下式 、 酮 、 唑 或 衍生物进行内-N-烷基化其中Y与Z均 如式(I)中之定义,且W表示一反应性脱离基,接着使 如此 获得之三氮唑盐进行脱胺化,于是制成下式化合物 d)反应 下式化合物与下式试剂于适当溶剂中进行;e)以还 原方式 将下式酮或醛以下式氮唑进行烷基化于一种酸触 媒存在下 ,在甲酸或甲醯胺中藉搅拌及加热此等试剂进行之 ;f)于 酸存在下,环化下式中间物因此获得下式化合物g) 于适当 Lewis酸存在下,环化下式中间物因此获得式(1-a-1)化 合物;h)于酸存在下,环化下式中间物因此获得式(1- a -1)化合物;i)环化下式中间物因此获得式(1-a-1)化 合物;j)环化下式中间物因此获得下式化合物k)于 脱水剂 存在下,环化下式中间物因此获得下式化合物l)于 酸与温 和氧化剂存在下,缩合下式苯胺与下式,-不饱 和羰 基synthon因此获得式(1-a-3)化合物;m)缩合下式邻- 醯基苯胺与下式酮或醛因此获得式(1-a-3)化合物;n) 于适当脱水剂存在下,环化下式中间物因此获得下 式化合 物o)于反应钝性溶剂中,环化下式中间物与下式羰 酸或其 官能性衍生物, 35.因此获得下式化合物q)将下式中间物以式L-C(=X3) -L(XXII)进行环化,其中L表示一反应性脱离基且X3为 氧 或硫,因此获得下式化合物r)于反应钝性溶剂中及 在还原 剂存在下,还原并缩合下式中间物其中L1表示一反 应性脱 离基,因此获得式(1-b-2)化合物;s)于反应钝性溶剂 中,将下式中间物与氨反应,因此获得下式化合物t) 缩合 下式中间物与氨式中L1表示一反应性脱离基,因此 获得下 式化合物;w)于反应钝性溶剂中,将下式中间物与式 L-C (=X3)-L(XXII)试剂缩合,因此获得下式化合物x)将下 式中间物以式R22-COOH(XXIX)或其官能性衍生物环化, 因此获得下式化合物y)于反应钝性溶剂中,缩合下 式邻一 苯二胺与R24-a-C(=O)-C(=O)-R25(XXXI),因此获得 下式化合物z)于反应钝性溶剂中,将下式(1H-唑-1-基 甲基)取代之邻-二胺以式HO-C(=O)-C(=O)-R27或其 官能性衍生物进行环化,因此获得下式化合物aa)于 反应 钝性溶剂中,还原并环化下式中间物因此获得式(I- c-2 -a)化合物;bb)于反应钝性溶剂中,环化下式含有一 经 适当活化的亚甲基之邻-硝基苯甲醯胺因此获得下 式化合 物cc)于反应钝性溶剂中,环化下式邻-苯甲醯胺其 中P为 一活化基团,因此获得式(I-b-2-c)化合物;dd)缩合 下式中间物与草酸HO-C(=O)-C(=O)-OH或其官能性衍 生物,因此获得下式化合物gg)环化下式中间物并使 如此 获得之下式中间物脱硫因此获得下式化合物hh)将 下式中 间物与螺-三氮 反应,因此获得下式化合物或根据 技艺 上已知之基团转化程序,视情况将式(I)化合物互相 转化 ,及若需要,则经由以适当酸处理,将式(I)化合物转 化 成具有治疗活性之无毒酸加成盐形式,或,反之,使 用硷 将此酸加成盐转化成其自由态硷形式;及/或制备 其立体 |
