有舒缓激肽拮抗作用的肽

摘要

公开了具有舒缓激肽拮抗作用的式I的肽：A-B-C-E-F-K-(D)-TiC-G-M-F′-I(I)其中各符号的定义详见说明书。它们的治疗应用包括所有由舒缓激肽或舒缓激肽相关肽介导、诱导或促成的病理状态。可按已知的肽合成方法制备式I的肽。

主权项

1、制备如下式Ⅰ的肽及其医药上可耐受的盐的方法， A-B-C-E-F-K-(D)-TiC-G-M-F′-Ⅰ (Ⅰ) 其中A是 a1)氢、(C₁-C₈)-烷基、(C₁-C₈)-链烷酰基、(C₁-C₈)-烷氧基碳酰或(C₁-C₈)-烷基磺酰，其中各个基团中的1、2或3个氢原子均可被选自羧基、氨基、(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₄)-烷基氨基、羟基、(C₁-C₄)-烷氧基、卤素、二-(C₁-C₄)-烷基氨基、氨基甲酰、氨磺酰、(C₁-C₄)-烷氧基碳酰、(C₆-C₁₂)-芳基和(C₆-C₁₂)-芳基-(C₁-C₅)-烷基 的1、2或3个相同或不同的残基取代，或其中各基团的1个氢原子可被选自 (C₃-C₈)-环烷基、(C₁-C₄)-烷基磺酰、(C₁-C₄)-烷基亚磺酰、(C₆-C₁₂)-芳基-(C₁-C₄)-烷基磺酰、(C₆-C₁₂)-芳基-(C₁-C₄)-烷基亚磺酰、(C₆-C₁₂)-芳氧基、(C₃-C₉)-杂芳基和(C₃-C₉)-杂芳氧基的残基取代，且1或2个碳原子被选自羧基、氨基、(C₁-C₄)-烷基氨基、羟基、(C₁-C₄)-烷氧基、卤素、二-(C₁-C₄)-烷基氨基、氨基甲酰、氨磺酰、(C₁-C₄)-烷氧基碳酰、(C₆-C₁₂)-芳基和(C₆-C₁₂)-芳基-(C₁-C₅)-烷基的1或2个相同或不同的残基取代， a2)(C₃-C₈)-环烷基、可在氮原子上被(C₁-C₆)-烷基或(C₆-C₁₂)-芳基取代的氨基甲酰、(C₆-C₁₂)-芳基、(C₇-C₁₃)-芳酰基、(C₆-C₁₂)-芳基磺酰、(C₃-C₉)-杂芳基或(C₃-C₉)-杂芳酰基， 其中a1)和a2)下限定的各残基，芳基、杂芳基、芳酰基、烷基磺酰和杂芳酰基均可被选自 羟基、氨基、硝基、(C₁-C₄)-烷基氨基、羟基、(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₄)-烷氧基、卤素、氰基、二-(C₁-C₄)-烷基氨基、氨基甲酰、氨磺酰和(C₁-C₄)-烷氧基碳酰的1、2、3或4个相同或不同的残基取代，或者 a3)式Ⅱ的残基 其中R¹同al)或a2)下限定的A， R²是氢或甲基， R³是氢或可被氨、被取代的氨基、羟基、羧基、氨基甲酰、胍基、被取代的胍基、脲基、巯基、甲硫基、苯基、4-氯代苯基、4-氟代苯基、4-硝基苯基、4-甲氧苯基、4-羟苯基、苯二甲酰亚氨基、4-咪唑基、3-吲哚基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基或环已基单取代的(C₁-C₆)-烷基、更好是(C₁-C₄)-烷基，其中被取代的氨基是-NH-A，且被取代的胍基是其中A有al)或a)下之定义的-NH-C(NH)-NH-A； B是呈L或D构型并可在侧链上被取代的碱性氨基酸； C是式Ⅲa或Ⅲb的连接臂 G′-G′-Gly G′-NH-(CH₂)n-CO (Ⅲa)(Ⅲb) 其中G′各自是式Ⅳ的残基 其中R⁴和R⁵与携带它们的原子一起形成有2至15个碳原子的杂环单、双或三环体系，且n是2至8； E是中性、酸性或碱性脂族或脂环-脂族氨基酸的残基； F各自是可在侧链中被取代的中性、酸性或碱性脂族或芳族氨基酸的残基，或者是直接键； (D)-Tic是式Ⅴ的残基： G定义同上述G′，或者是直接键； F′定义同F，是其中n为2至8的残基 -NH-(CH₂)n-，或者当G不是直接键时其可以是直接键，且 I是-OH、-NH₂或-NHC₂H₅， K是具有X=1至4的残基-NH-(CH₂)x-CO-或直接键，且 M定义同F， 该方法包括： a)使具有C未端游离羧基基团的片段或其活化的衍生物与具有N未端游离氨基基团的相应片段反应，或 b)逐步合成该肽， 除去暂时引入按(a)或(b)所述制得之化合物中的一个或多个保护基团，以保护其他适当的官能团，并将已按这种方式制得的式Ⅰ的化合物转化成其适当的生理上可耐受的盐。