免疫刺激性6-芳基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物的制备方法

摘要

本发明涉及具有免疫刺激活性的、可用于治疗患有其中免疫系统被损害或抑制的失调和/或疾病的人和温血动物的、新的6-芳基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物；制备所述新化合物的方法以及含有所述化合物作为活性成分的组合物。

主权项

1、制备式(Ⅰ)化合物、其可药用的酸加成盐或其立体异构形式的方法， 式中 Ar为可被1-3个分别独立地选自下列基团的取代基任意取代的苯基，所述取代基为卤素、羟基、C1-6烷氧基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基、硝基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、三氟甲基、氰基、氨基羰基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基、甲醛基和羟甲基；吡啶基；噻吩基；呋喃基；或被C1-6烷基或卤素取代的呋喃基； R1和R2分别独立地为C1-20烷基、(C3-7环烷基)C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基或(芳基)C1-6烷基；并且R1和R2中之一也可以为氢；或者R1和R2也可以一起形成C3-6烷二基；每个芳基独立地为可被1-3个分别独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氨基、三氟甲基或氰基的取代基任意取代的苯基， 其特征在于 a)在活化剂存在下，任意地在反应惰性溶剂中，使式(Ⅱ)中间体环化， 式中R1、R2和A如在式(Ⅰ)中所定义； b)在反应惰性溶剂中，任意地在碱存在下，使式(Ⅳ)的咪唑啉与其中R1和R2如在式(Ⅰ)中所定义而W1为活性离去基团的式R1-CH(W1)-C(=O)-R2(Ⅴ)试剂进行环化反应， 式中Ar如在式(Ⅰ)中所定义； c)先使式(Ⅳ)的咪唑啉与式(Ⅶ)的缩醛进行反应，然后用适当的酸处理使所得的式(Ⅵ)中间体进行环化反应， 式中R1和R2如在式(Ⅰ)中所定义，W1为活性离去基团，R为甲基或乙基，或者两个R一起形成乙二基或丙二基， d)通过在手性固定相上洗脱式(Ⅰ)化合物的外消旋混合物的溶液分离其对映异构体形式；并且若进一步需要的话，用药学上可接受的酸处理式(Ⅰ)化合物将其转化成盐形式；或者反过来，用碱处理其盐形式将盐形式转化成游离碱形式；和/或制备其立体化学异构形式。