酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶抑制剂

摘要

本发明涉及新的化合物，它们是ACAT抑制剂，使得它们可用于降低血液胆固醇含量。该化合物含有两个脲或硫脲、酰胺、或胺部分或所述部分的组合，并且具有下述通式，其中Ar是芳基，m和n是0或1，W和YNH以及形成脲、硫脲、酰胺或胺部分。

主权项

1、一种药物组合物的制备方法，该组合物包含一种下式Ⅰ化合物或其可药用的盐或其N-氧化物以及一种可药用的载体， 其中m和n各为0或1； 其中Ar是 (a)未取代的或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自： 具有1～6个碳原子的直链或支链烷基， 具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基， 苯氧基， 羟基， 氟， 氯， 溴， 硝基， 三氟甲基， -COOH， -COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子， -NR₁R₂，其中R₁和R₂彼此独立地为氢或具有1～4个碳原子的烷基； (b)未取代的或被下列基团取代的1-或2-萘基 具有1～6个碳原子的直链或支链烷基， 具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基， 羟基， 氟， 氯， 溴， 硝基， 三氟甲基， -COOH， -COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子， -NR₁R₂，其中R₁和R₂如上所定义；或 (c)在至少一个环中含有至少1～4个氮、氧或硫原子的5-或6-元单环或稠合双环杂环； 其中Y和Z彼此独立地选自： (a)氢； 其中R₃是具有1～4个碳原子的直链或支链烷基或具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基； 其中X是氧或硫； 其中Ar′选自： (a)未取代的或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自 具有1～6个碳原子的直链或支链烷基， 具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基， 苯氧基， 羟基， 氟， 氯， 溴， 硝基，三氟甲基，-COOH， -COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子，-NR ₁R ₂ ，其中R₁和R₂ 彼此独立地为氢或具有1～4个碳原子的烷基；以及(b)未取代的或被下列基团取代的1-或2-萘基具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，羟基，氟，氯，溴， 硝基， 三氟甲基， -COOH， -COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子， -NR₁R₂，其中R₁和R₂如上所定义； 其中R选自： (a)具有1～20个碳原子的饱和的或含有1～3个双键的直链或支链烃链； (b)具有1～20个碳原子的直链或支链烃链，其中末端碳原子被下列基团所取代，这些基团是氯；氟；溴；具有1～4个碳原子的直链或支链低级烷氧基；具有1～4个碳原子的直链或支链硫代烷氧基；-COOR₄(其中R₄为氢或具有1-4个碳原子的直链或支链烷基)；-NR₅R₆，其中R₅和R₆彼此独立地为氢或具有1～4个碳原子的低级烷基，所述烷基为未取代的或被羟基取代的，或其中-NR₅R₆一起形成选自下列的单环杂环基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基或在其4-位上取代有具有1～4个碳原子的低级烷基或R₄具有上述定义的-COOR₄的哌嗪子基； (c)在至少一个不中含有至少1～4个氮、氧或硫原子的5-或6-元单环或稠合双环杂环； (d)下式基团 其中t是0～4；p是0～4，条件是t和p的总和不大于5；R₇和R₈彼此独立地选自氢或具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，或当R₇为氢时，R₈可选自对R₉所定义的基团；而R₉是苯基或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链氧基、具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1～6个碳原子的直链或支链硫代烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4个碳原子)或NR₅R₆(其中R₅和R₆具有上述定义)； (e)苯基或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1～6个碳原子的直链或支链硫代烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4个碳原子)或-NR₅R₆(其中R₅和R₆具有上述定义)；以及 (f)1-或2-萘基或被1～3个取代基取代的1-或2-萘基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基、羟基、氯、氟、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4个碳原子)或-NR₅R₆(其中R₅和R₆具有上述定义)； 其中ω选自： (a)氢； (b)具有1～20个碳原子的饱和的或含有1～3个双键的直链或支链烃链； (c)具有1～20个碳原子的直链或支链烃链，其中末端碳原子被下列基团所取代，这些基团是氯；氟；溴；具有1～4个碳原子的直链或支链低级烷氧基；具有1～4个碳原子的直链或支链硫代烷氧基；其中R₄为具有上述定义的-COOR₄；其中R₅和R₆为具有上述定义的-NR₅R₆； (d)下式基团 其中t、p、R₇、R₈和R₉具有上述定义； (e)苯基或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1～4个碳原子的直链或支链硫代烷氧基、苯氧基、羟基、SO₃H、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4个碳原子)或-(CH₂)s-NR₅R₆(其中S为0～2，R₅和R₆具有上述定义)；以及 (f)下式基团 其中q为0～2，r为2～6；条件是： (a)m和n不同时为0； (b)若Z和W均为下式基团，那么R₈和R₉不相同； (c)Y、Z和W各方不同时为氢；以及 (d)当Ar代表5-或6-元单环或稠合双环杂环时，m或n之一为O； 该方法包括使式Ⅰ化合物或其可药用的盐或其N-氧化物与可药用的载体混合。