| 发明名称 | 后传染病毒蛋白酶的抑制剂 | ||
| 摘要 | 本发明涉及式I所示的化合物，涉及它们的制备方法，以及涉及它们抑制后传染病毒蛋白酶的应用。式中：A、Y、R<SUP>2</SUP>、R<SUP>3</SUP>、R<SUP>4</SUP>、R<SUP>5</SUP>、R<SUP>6</SUP>、l、m，以及相应的带*的基有如说明书中所说明的意义。 | ||
| 申请公布号 | CN1050545A | 申请公布日期 | 1991.04.10 |
| 申请号 | CN90108045.4 | 申请日期 | 1990.09.27 |
| 申请人 | 赫彻斯特股份公司 | 发明人 | 咔尔-汗斯·布斯;伯恩徳·思托瓦瑟;笛特·露帕尔特;克里思托夫·玫可思那;阿诺德·皮森;居塔·汉森;乔肯·可诺利 |
| 分类号 | C07K5/06;C07K5/08;C07C237/10;C07C271/16;C07C317/10;A61K37/02 | 主分类号 | C07K5/06 |
| 代理机构 | 中国国际贸易促进委员会专利代理部 | 代理人 | 侯天军 |
| 主权项 | 1、式Ⅰ所示化合物及其在生理学上可以接受的盐的制备方法 <img file="901080454_IMG2.GIF" wi="1267" he="353" />式中： Y代表氧、硫、式Ⅱ所示的基或式Ⅲ所示的基 <img file="901080454_IMG3.GIF" wi="1193" he="253" />1和m各自独立地为0或1； A为式Ⅳ所示的基，A#为式Ⅳ#所示的基 <img file="901080454_IMG4.GIF" wi="1367" he="213" />式中 E、E#、F、F#、G和G#各自独立地代表天然的或非天然的氨基酸、氮杂氨基酸或亚氨基酸； n、n#、o、o#、p和p#各自独立地为0或1； D代表R<sup>1</sup>或式Ⅴ、Ⅵ或Ⅶ所示的基和 D#代表R<sup>1</sup>#或式V#、Ⅵ#或Ⅶ#所示的基 <img file="901080454_IMG5.GIF" wi="1560" he="667" />式中：R<sup>1</sup>和R<sup>1</sup>#各自独立地代表 a1)为氢、羧基、(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、单环的(C<sub>3</sub>-C<sub>18</sub>)-环烷基、二环的(C<sub>3</sub>-C<sub>18</sub>)-环烷基或三环的(C<sub>3</sub>-C<sub>18</sub>)-环烷基、(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基、(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳氧基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基或(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)-环烷基、Het、Het-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、Het-(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)-环烷基、Het-(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)-环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、Het-(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)-环烷氧基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、Het-硫代-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、Het-硫代-(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)-环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>14</sub>)-烷基、或NR<sup>12</sup>R<sup>13</sup>或NR<sup>12*</sup>R<sup>13*</sup>基； 以上基中 (C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基在此情况下有一个或两个不饱和键和在此情况是被下列基中多至3个相同的或不同的基取代了的，被多至6个羟基或被多至5个(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷酰氧基取代了的。这里说的下列基有：巯基、羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>)-烷氧基、氨基甲酰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷酰氧基、羧基、(C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>)-烷氧基羰基、氟、氯、溴、碘、氨基、必要时可被一个、两个或三个(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基取代的脒基、必要时可被一个或两个苄氧基羰基或被一个、两个、三个或四个(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基取代的呱基、(C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>)-烷氨基、二一(C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>)-烷氨基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氧基羰基氨基、(C<sub>7</sub>-C<sub>15</sub>)-芳烷氧基羰基、(C<sub>7</sub>-C<sub>15</sub>)-芳烷氧基羰基氨基、苯基-((C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氧基、9-芴基甲氧基羰基氨基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基磺酰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基亚磺酰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷硫基、羟氨基、羟亚氨基、氨磺酰、磺基、羧基酰胺基、甲酰基、亚肼基、亚氨基、CONR<sup>12</sup>R<sup>13</sup>基或CONR<sup>12</sup>#R<sup>13</sup>#基； 在单环的(C<sub>3</sub>-C<sub>18</sub>)-环烷基、二环的(C<sub>13</sub>-C<sub>18</sub>)-环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基这些基中，环烷基部分在此情况下是各被下列基中的一个或二个相同的或不同的基取代了的。这里说的下列基有：氟、氯、溴、碘、羧基、氨基甲酰基、羧基甲氧基、羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>)-烷氧基、(C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>)-烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>)-烷氧基羰基、氨基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氨基-(C<sub>1</sub>- C<sub>6</sub>)-烷基、二一(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氨基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、脒基、羟氨基、羟亚氨基、亚肼基、亚氨基、呱基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氧基磺酰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氧基亚磺酰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氧基羰基氨基、(C<sub>6</sub>-C<sub>12</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基羰基氨基、(C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>)-烷氧基、二-(C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>)-烷氧基和三氟甲基； 在(C<sub>1</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基、(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳氧基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基或(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基-(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)-环烷基这些基中，芳基部分在此情况下是各被下列基中一个、两个或三个相同的或不同的基取代了的。这里说的下列基有：氟、氯、溴、碘、羟基、单羟基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、二羟基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基或三羟基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、三氟甲基、甲酰基、羧基酰胺基、单一(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氨基羰基、二一(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氨基羰基、硝基、(C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>)-烷氧基、(C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>)-烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>)-烷氧基羰基、氨基、(C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>)-烷氨基、二一(C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>)-烷氨基、羧基、羧基甲氧基、氨基-(C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>)-烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>)-烷氨基-(C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>)-烷基、二一-(C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>)-烷氨基-(C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>)-烷基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>)-烷氧基羰基甲氧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>)-烷氧基磺酰基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基磺酰基、磺基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、呱基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基和-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氧基羰基氨基。 在Het、Het-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、Het-(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)-环烷基、Het-(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)-环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、Het-(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)-环烷氧基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、Het-硫代-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、Het-硫代-(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)-环烷基、Het-硫代-(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)-环烷基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基这些基中Het务代表一个5至7环节的单环体系的基或8至10环节的双环体系的基，该不体系可连接上一苯基端环，或以是芳香的，可以部分氢化或完合氢化，可以含有来自N、O、S、NO、SO、SO<sub>2</sub>这组基中的一个、二个、三个或四个不相同的其作为其杂原素，可以被1至6个羟其取代，而且在此情况此环状体系正如对a1中的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基阐述过和、或和氧基进行过一次、二次或三次取代那样。或a2)为式Ⅷ所示的或式Ⅷ＊所示的基 R<sup>1a</sup>-w(VIII)<img file="901080454_IMG6.GIF" wi="525" he="85" />式中R<sup>1α</sup>和R<sup>1α</sup>#有如a1）中R<sup>1</sup>#一样的意义,W或W#代表-CO-、-CS-、-O-CO-、-SO<sub>2</sub>、-SO-、-S-、-NHSO<sub>2</sub>-、-NCCO-、-CH(OH)-、-N(OH)-或-CO-V-，其中V为带有1至10个氨基酸的缩氨酸；或者式中R<sup>1</sup>和R<sup>1</sup>#各自独立地和R<sup>11</sup>和R<sup>11</sup>#及支撑这些基的原子一起形成单环的或二环的、饱和的或部分不饱和的、具有5-12个环节的环状体系，此环状体系除了碳以外还或含有一个硫原子，此硫原子必要时可被氧化成亚砜或砜。 a3)代表由天然存在的丁醛糖、戊醛、已醛糖、戊酮糖、已酮糖、脱氧醛糖、氨基醛糖和低聚糖以及它们的立体异构体衍生的葡萄基、最好是呋喃型葡萄糖基或吡喃葡萄糖基； R<sup>2</sup>和R<sup>2</sup>#各自独立地有如R<sup>1</sup>或R<sup>1</sup>#或a1)和a2)中一样的意义或和R<sup>4</sup>或R<sup>4</sup>#及支撑这些基的原子一起形成单环或双环的、饱和或部分不饱和的、具有5至12个环节的环状体系，或者和R<sup>3</sup>或R<sup>3</sup>#及支撑这些基的原子一起形成饱和的或部分不饱和的具有3至12个环节的环状体系； R<sup>3</sup>和R<sup>3</sup>#各自独立的为氢或(C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>)-烷基； R<sup>4</sup>和R<sup>4</sup>#各自独立地为氢或(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基； R<sup>5</sup>、R<sup>5</sup>#和R<sup>5</sup>##各自独立地为氢、羟基、氨基或羧基，或者和R<sup>6</sup>、R<sup>6</sup>#或R<sup>6</sup>##与支撑它们的碳原子一起各自独立地形成一个酮基。 R<sup>6</sup>、R<sup>6</sup>#和R<sub>6</sub>##各自独立地为氢或(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基或如果=O，则R<sup>6</sup>和R<sup>6</sup>#在此情况下可以形成一个共同的键； R<sup>7</sup>为氢、羟基或(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基； R<sup>8</sup>和R<sup>8</sup>#各自独立地为氢或(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基，或者和R<sup>9</sup>或R<sup>9</sup>#及支撑这些基的原子形成单环或双环的、饱和或部分不饱和的、具有5至12个环节的环状体系； R<sup>9</sup>和R<sup>9</sup>#各自独立地有如R<sup>1</sup>或R<sup>1</sup>#在a1)中一样的意义，代表羟基或(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷酰氧基，或者和R<sup>10</sup>或R<sup>10</sup>#及支撑这些基原子一起形成饱和的或部分不饱和的、具有3至12个环节的环状体系，或者和R<sup>11</sup>或R<sup>11</sup>#及支撑这些基的原子一起形成单环的或双环的、饱和的或部分不饱和的、具有5至12个环节的环状体系，该环状体系除碳外还可以含有1个硫原子，此硫原子必要时可被氧化成亚砜或砜；或者可含1个氮原子，这里的环状体系必要时可被氨基取代； R<sup>10</sup>和R<sup>10</sup>#各自独立地为氢或(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基； R<sup>11</sup>和R<sup>11</sup>#各自独立地为氢、羟基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷酰氧基或(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基； R<sup>12</sup>、R<sup>12</sup>#、R<sup>13</sup>和R<sup>13</sup>#各自独立地为：氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基(该(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基是可以被氨基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氨基、二一(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氨基、巯基、羧基、羟基或(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氧基取代的)、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氧基羰基、(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基、(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氧羰基(这些基在其芳基部分，如在R<sup>1</sup>或R<sup>1</sup>#中所述，是可以被取代的)、Het或Het-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基(其中Het有如R<sup>1</sup>或R<sup>1</sup>#处所述一样的意义)；或者其中R<sup>12</sup>和R<sup>13</sup>或R<sup>12</sup>#和R<sup>13</sup>#与支撑它们的氮原子一起形成单环的或双环的、饱和的、部分不饱和的或芳香的不状体系，此环状体系除了碳以外还可含有1个或2个氮原子，1个硫原子或一个氧原子作为其它环节，并可被(C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>)-烷基取代。 在式I所示的上述化合物中，主链的一个或几个酰胺基-(CONH-)可以被-CH<sub>2</sub>NR<sup>14</sup>-、-CH<sub>2</sub>S-、-CH<sub>2</sub>O# -、OCH<sub>2</sub>-、-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-、-CH=CH-(顺式)或反式、-COCH<sub>2</sub>-、-CO(OH)CH<sub>2</sub>-、-CH<sub>2</sub>SO-、-CH<sub>2</sub>SO<sub>2</sub>-、-COO-、-P(O)(OR<sup>15</sup>)CH<sub>2</sub>-和P(O)OR<sup>15</sup>NH取代，或者也可被具有相反极性的酰胺基(-NHCO)取代； 其中R<sup>14</sup>和R<sup>15</sup>各自独立地代表氢或(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基； 该方法的特征在于：使带有端羧基的部分或其可反应的衍生物和带有游离氨基的相应部分偶合，必要时使为了保护其它官能基而暂时引入的保护基分裂，并在必要时将这样获得化合物转化成其在生理上可以接受的盐。 | ||
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